University of California (UC) Davis の研究チームは､CD4T細胞起動の順序を違えて最初にインターロイキン-2のような炎症性サイトカインにさらされるとCD4T細胞が｢機能麻痺｣することを発見した｡CD4T細胞は､病原体その他の侵入物に対する抵抗を調整する働きがあるだけに､この発見は免疫学の教科書を書き替えることになるかも知れない｡このメカニズムは､免疫反応が暴走する前にこれを停止するファイアウォールとして機能することも考えられる｡一方､臨床の見地に立てば､この発見はがん免疫療法の改善､自己免疫障害治療薬の発展､敗血症からの回復の迅速化などをもたらす可能性もある｡
この研究の結果は､2015年8月18日付Immunity誌に掲載された｡論文は､｢Out-of-Sequence Signal 3 Paralyzes Primary CD4+ T-Cell-Dependent Immunity (順序を違えて3段階目のシグナルにさらされ､CD4陽性T細胞依存性の一次免疫応答が麻痺)｣と題されている｡
第一著者で､ポスドク研究員のDr. Gail Sckiselは､｢T細胞を活性化するには3段階のシグナル･プロセスが必要で､いずれも適正な活性化に欠かせない｡これまで誰もこの順序を違えた場合にどうなるかを試したことがなかったが､この3段階目のシグナルであるサイトカインを先に加えると､CD4T細胞を機能麻痺させてしまうことを突き止めた｣と述べている｡
T細胞の活性化には､まずT細胞が抗原を認識し､適切な副刺激シグナルを受け取り､その後に炎症性サイトカインにさらされて初めて免疫反応が展開される｡ところがこれまで､免疫療法でやっているように3番目のシグナルを先に送り込むと免疫系全体の機能を停止させてしまうことには誰も気づかなかった｡
Dr. Sckiselは､｢刺激性の免疫療法は免疫系を活性化を考えているが､T細胞の応答を考えると､その方法では患者の病原体に対する抵抗力を損ねる可能性もある｡免疫療法はがんと戦うことができるかも知れないが､同時に日和見感染にかかりやすくすることがある｣と述べている｡
このことは全身的な免疫療法を受けたマウスが一次T細胞応答をうまくできなくなったことでも示されている｡さらに､転移黒色素細胞腫の治療で高用量のインターロイキン2を投与された患者から採取したサンプルでも確認された｡
この研究論文の筆頭著者､UC Davis Department of DermatologyでProfessorとActing Chair
を兼任するDr. William Murphyは､｢免疫療法は短期的には益であっても長期的には害になる可能性があるので使用にあたっては慎重でなければならない｡免疫療法を受けた患者は完全に弱ってしまう｡これはこの療法で免疫系を徹底的に抑制してしまうからだ｣と述べている｡
この研究では､T細胞ががん免疫療法にどう応答するかを明らかにしただけでなく､自己免疫疾患についても理解を深めている｡
研究者らは､このCD4T細胞機能麻痺のメカニズムが自己免疫を阻止することができるかも知れないと考えており､その仮説を多発性硬化症のモデルで免疫療法を試験することで強化した｡CD4T細胞の機能を停止することで免疫刺激が自己免疫反応を阻止したのである｡
このような結果から､免疫系を機能麻痺させることで自己免疫反応を阻止したり､移植した細胞や臓器を受け入れるように自己免疫反応を調整することも考えられる｡
Dr. Sckiselは､｢現在のところ､臓器移植患者は一生免疫抑制剤を続けなければならないが､もし､手術に先立って安全に免疫機能麻痺を起こさせられれば患者が移植臓器に耐性を持つようになる可能性もある｣と述べている｡
また､HIVのような病原体がCD4T細胞麻痺を逆用し､慢性炎症反応を利用して免疫系を停止させていることも考えられる｡
Dr. Murphyは､｢この問題はCD4T細胞の重要性を浮き彫りにしている｡CD4T細胞が調節されたり､抑制されたりするということは､これを調整因子と考えなければならないことを意味している｡同時に､HIVがいかに利口かということでもある｡ウイルスがCD4T細胞を攻撃するということはまさしくCD4T細胞の重要性を示している｣と述べている｡
研究チームの次のステップは､この研究を加齢したマウスを使って試すことである｡
加齢が免疫機能をかなり衰えさせる可能性があり､そのプロセスに炎症がかかわっていることが考えられる｡
Dr. Murphyは､｢高齢者がインフルエンザや肺炎にかかると､体の免疫系が活性化されるがそれ以外の疾患と闘うことができないかもしれない｡しかし､そのことから重病人の治療法を変えることになるかもしれない｡もし､免疫反応を抑制している経路をブロックすることができれば､感染にも効果的に対処できる｣と述べている｡
この研究論文の他の著者として次の各氏が名を連ねている: UC DavisのMyriam N. Bouchlaka､Arta M. Monjazeb､Can M. Sungur､Erik Ames､Annie Mirsoian､Abhinav Reddy､Athena Soulikaの各氏､Providence Portland Medical CenterのMarka CrittendenとBrendan D. Curti両氏､University of Nevada, RenoのDanice E.C. Wilkins､Kory A. Alderson両氏､The Walter and Eliza Hall Institute of Medical ResearchのWarren Alexander氏､University of Minnesota Cancer CenterのBruce R. Blazar氏､National Institute on AgingのDan L. Longo氏､National Cancer InstituteのRobert H. Wiltrout氏｡
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Early, Out-of-Sequence Exposure to Inflammatory Cytokines Paralyzes CD4 T-Cells; Surprising Finding May Engender More Effective Cancer Immunotherapies, Better Drugs for Autoimmune Conditions, New Ways to Speed Sepsis Recovery
