医学界のネッシー探しに例えられるかもしれない発見が、ジョンズホプキンス医学、IBM Research、および他の4つの共同研究機関からなる研究チームによって行われた。1型糖尿病の発症に重要な役割を果たす可能性がある疑わしい「X細胞」として、「悪役ハイブリッド」免疫系細胞についての存在が初めて報告された。
Cellの2019年5月30日号の特集として発表された新しい論文の中で、異常なリンパ球（一種の白血球） - 正式には二重発現細胞（DE）細胞として知られている - を報告している。
このオープンアクセスの論文は、「1型糖尿病患者由来の特有の二重受容体発現リンパ球に存在するパブリックBCRは強力なT細胞自己抗原をコードする（A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expression Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen.）」と題されている。
「我々が同定した細胞は、適応免疫系の2つの主要な主力であるBリンパ球とTリンパ球の間のハイブリッドである」とジョンズホプキンス大学学校の病理学准教授Abdel-Rahim A. Hamad博士は述べた。「X細胞が存在することだけでなく、それが1型糖尿病を引き起こすと考えられている自己免疫応答の主要な推進力であるという強力な証拠があることを我々の発見は示している。」
1型糖尿病は、以前は若年性糖尿病またはインスリン依存性糖尿病として知られているが、膵臓のβ細胞が破壊されてインスリン（画像）、つまり人の血糖値を調節するホルモンが破壊される慢性疾患だ。 主に小児期に診断されるが、すべての年齢で発病し、この病気は米国のすべての糖尿病ケースの5％と10％の間で、またはおよそ130万人を占めている。 ほとんどの専門家はそれが自己免疫疾患（免疫システムが正常で健康なβ細胞を危険と間違えて排除する自己免疫疾患）であると信じているが、その根底にある細胞レベルでのメカニズムを明らかにするのは困難だった。
Hamad博士と彼の同僚は、その最初の発見者であると信じているが、彼らは、X細胞を1型糖尿病の発症に直接結び付けるためにはさらなる分析が必要であると注意を促している。 「我々が発見した存在についてユニークなのは、それがB細胞とT細胞の両方として作用することができるということだ」とHamad博士は言う。 「1つのリンパ球が、通常はB細胞とT細胞の協調必要とする機能を同時に実行しているので、これがおそらく自己免疫反応を増強しているのだろう。」
Bリンパ球とTリンパ球はそれぞれ明確に異なる細胞受容体 - それぞれB細胞受容体、またはBCR、およびT細胞受容体、またはTCR - を保有しており、それらは抗原の同定と標的化を助けるのに役立つ。 免疫応答を引き起こす細菌、ウイルス、および他の外来侵入物。 通常、この防御は侵入者が抗原提示細胞（APC）と呼ばれる白血球に飲み込まれたときに始まる。 この名前は、摂取した侵入者の抗原タンパク質がAPCの表面に「提示」されているという事実からきている。これが起こった後、APCは未熟なB細胞とT細胞が存在するリンパ節などの体の一部に移動する。 鍵を錠に入れるのと同じように、提示された抗原に適合するTCRを持つT細胞が噛み付き、ヘルパーT細胞またはキラーT細胞への成熟を引き起こす。
ヘルパーT細胞は、BCRも提示された抗原の形状に適合する未成熟B細胞を活性化して、体から異物を除去する抗体を産生するプラズマ細胞、または将来の侵略への対応のため、抗原の生化学をより早く記憶する記憶細胞に成熟する。
一方、キラー、または細胞傷害性のT細胞は、未成熟T細胞と抗原との最初の接触の結果としてプライミングされた侵入者を直接攻撃する。
しかし、B細胞とT細胞が正常な細胞を探し出して攻撃するという自己免疫反応を起こした場合、結果は壊滅的なものになる可能性がある。
1型糖尿病では、科学者たちは免疫系がどういうわけか混乱してインスリンを標的と見なすと長い間信じていた。 それ故、誤った細胞防御力は、ホルモンを産生する膵臓のβ細胞に戦争を起こし、利用可能なインスリンの量を劇的に減少させ、そして糖尿病に特徴的な高血糖レベルをもたらす。
よく理解されていないのは、β細胞に対する攻撃を駆り立てるメカニズムだ。 Hamad博士と彼の同僚によって同定されたDE細胞、そしてそれが産生する独特のタンパク質は、少なくとも一つのパスウェイのための重要な因子であるように思われる。
インスリンがT細胞から抗原として見られること、そしてこれがホルモンがHLA-DQ8として知られるAPC上の部位に結合したときに起こることは十分に認められている」とHamad博士は説明する。 「しかしながら、我々の実験は、それが弱い結合でありそして１型糖尿病に導く強い免疫反応を誘発する可能性が低いことを示している。」
代わりに、新しい研究からの知見は、DE細胞上に存在するBCRによってコードされているものがインスリンの代わりに使用されると、それは非常に強く結合してT細胞応答を10,000倍も強く引き出すことができることを示している。
Ruhong Zhou博士、およびIBM Thomas J. Watson Research Centerの彼のチームによって行われたコンピューターシミュレーションを使用して、x-Idペプチドとして知られるDE細胞タンパク質の異常な結合の根底にある分子メカニズムを明らかにし、 それに対するＴ細胞応答の強度を予測した。
追加のシミュレーションにより、x-Idペプチドの力が確認され、より抗原性の高い分子を作り出すように遺伝子組み換えされた実験室用の「スーパーアゴニスト」インスリン模倣薬（通常のインスリンよりも1,000倍の免疫性）よりT細胞活性が10倍増加を示した。
ウイルスを用いてDE細胞を改変して多数のDE細胞クローン（遺伝的に正確な重複）を生じさせることを含む、異なる方法を用いてDE細胞の存在を確認し、そしてその特徴を定義した。 研究者らは、すべてのクローンがBCRとTCRの両方を保有していることを発見し、リンパ球が本当にB細胞とT細胞のハイブリッドであることを証明した。
おそらく「X細胞物語」の最も興味をそそる部分は、研究者らが1型糖尿病患者の血液中にDEリンパ球とx-Idペプチドを健康な非糖尿病患者よりも頻繁に発見したということだ。「この発見は、x-IdペプチドがT細胞を刺激してインスリン産生細胞への攻撃を指示するという我々の結論と合わせて、DE細胞と1型糖尿病との間の関連性を強く支持するものだ。」
次に、Hamad博士は、その可能性のある繋がりをより深く研究して、それを確認し、より広範に定義するつもりだ。 彼は、そのような知識が1型糖尿病を発症するリスクのある個人をスクリーニングする方法の開発につながる可能性があると言っている。
研究の共著者のジョンズホプキンス糖尿病センター所長のThomas Donner氏は、次のように述べている。「この研究は、DE細胞を排除することを目的とした免疫療法、またはリンパ球が免疫応答を刺激できないように遺伝的に改変する免疫療法を開発するための基礎を築く可能性がある。」
ほとんどの専門家は「生物学的なネッシー」について、Hamad博士に存在しないと語っていたことは非常に注目に値する。
「私たちはリスクを冒して別の何かを検討しても構わないと思っていた。そして今、私たちは1型糖尿病を治療するための新しい戦略を見つけるための第一歩を踏み出したのかもしれない。」 「我々はまた、ある日、多発性硬化症や関節リウマチなどの他の自己免疫疾患の病理にDE細胞が関与していることを発見するかもしれない。」
ジョンズホプキンス大学医学部、ジョンズホプキンスブルームバーグ公衆衛生学部、およびIBMの貢献者に加え、コロンビア大学コロラド大学医学部のバーバラデイビス糖尿病センター、デモイン大学、マサチューセッツ総合病院のメンバーも含まれている。
BioQuick News:Newly Discovered Immune Cell Linked to Type 1 Diabetes—"Rogue Hybrid” of B-Cell & T-Cell Appears to Spur Potent Autoimmune Attack on Insulin-Producing Cells in Pancreas; Study Led by Hopkins and IBM Scientists Published in Cell
