Gregory Poore氏がまだ大学の新入生だったとき、彼の祖母が後期段階の膵臓癌にかかっていることを知ってショックを受けた。 この状態は12月下旬に診断され、彼女は1月に亡くなった。 「彼女には事実上、警告の兆候や症状はなかった」とPoore氏は語った。 「なぜ彼女の癌が以前に発見されなかったのか、なぜ彼らが試みた治療に耐性を示したのか誰も説明することができなかった」
Poore氏 が大学の研究を通じて学んだように、癌は伝統的にヒトゲノムの疾患と考えられていた：我々の遺伝子の変異は細胞が死を避け、増殖し、腫瘍を形成することを可能にしたと。
しかし、Poore 氏は、微生物がどのように膵臓癌の大部分に侵入し、これらの患者に与えられた主な化学療法薬を分解することができるかを示した Science の2017年の研究を見たとき、細菌とウイルスがより大きな役割を果たす可能性があるという考えに興味をそそられた。 Poore氏 は現在、カリフォルニア大学サンディエゴ医科大学の医学博士/博士号を取得しており、Rob Knight 博士の研究室で博士論文の研究を行っており、マイクロバイオームイノベーションセンターの教授およびディレクターを務めている。 共同研究者の学際的なグループと一緒に、Poore 博士とKnight 博士は、血液中に存在する微生物DNA-バクテリアとウイルス-のパターンを分析するだけで、誰が、そしてどのタイプの癌にかかっているかを特定する新しい方法を開発した。 2020年3月11日にNatureでオンラインで発表されたこの研究は、癌の見方と診断方法を変える可能性がある。
この論文は「血液と組織のマイクロバイオーム分析が癌診断アプローチを示唆する（Microbiome Analyses of Blood and Tissues Suggest Cancer Diagnostic Approach.）」と題されている。 このNatureの News & Views には、「AIが、癌の種類および血液中の微生物の特徴を見つけ、隣接する組織および血液からのサンプルとともに、ヒトの癌の核酸シーケンス分析により、腫瘍全体および癌全体の血液中の微生物の存在が明らかになる。」と記されている。
「これまでのすべての癌研究の取り組みは、腫瘍が無菌環境であると想定しており、ヒトの癌細胞が我々の体の内外に生息する細菌、ウイルス、その他の微生物との複雑な相互作用を無視している」とKnight 博士は述べた。
「我々の体内の微生物の遺伝子の数は、ヒトの遺伝子の数をはるかに上回っている。そのため、それらが我々の健康への重要な手がかりを与えることは驚くべきことではない。」
癌関連の微生物パターン
研究者らはまず、数千の患者の腫瘍からのゲノム情報やその他の情報を含む国立癌研究所のデータベースであるThe Cancer Genome Atlasから入手可能な微生物データを調べた。 チームの知る限りでは、これは、ヒトの配列データから微生物DNAを同定するためにこれまで行われた最大の取り組みだった。
33の異なる癌の種類を持つ10,481人の患者を表す18,116の腫瘍サンプルから、特定の癌の種類に関連する異なる微生物のサインまたはパターンが明らかになった。 ヒトの乳頭腫ウイルス（HPV）と子宮頸部、頭頸部の癌との関連、フソバクテリウム属の種と胃腸の癌との関連など、一部は予想されていた。
しかし、チームはまた、癌の種類を強く区別する、これまでに知られていない微生物の特徴も特定した。 例えば、フェカリバクテリウム種の存在は、結腸癌を他の癌と区別した。
数千の癌サンプルのマイクロバイオームプロファイルを武器に、研究者はその後、特定の微生物パターンを特定の癌の存在に関連付けるために数百の機械学習モデルをトレーニングおよびテストした。 機械学習モデルは、患者の血液からの微生物データのみを使用して患者の癌のタイプを識別することができた。
その後、研究者らはデータセットから高悪性度（ステージIIIおよびIV）の癌を削除し、血液由来の微生物データのみに依存している場合、多くの癌タイプが初期の段階でも依然として区別できることを発見した。 チームがサンプルに対して最も厳しいバイオインフォマティクス除染を実行したときでも結果は保持され、微生物データの90％以上が除去された。
微生物DNAテストの適用
これらの微生物パターンが現実の世界で役立つかどうかを判断するために、Knight博士、Poore 博士、およびチームは、59人の同意を得た前立腺癌患者、25人が肺癌、16人がメラノーマの血液由来血漿サンプルを分析した。 カリフォルニア大学サンディエゴヘルスのムーア癌センターの研究者らは、汚染を最小限に抑えるために開発した新しいツールを使用して、各癌患者のサンプルの微生物の特徴の読み取り値を作成し、それらを相互に比較したり、UCサンディエゴ医学部 のHIV神経行動研究センターが提供する69人の健康なHIV陰性ボランティアの血漿サンプルと比較した。
チームの機械学習モデルは、ほとんどの癌患者と癌患者を区別できた。 たとえば、モデルは、86％の感度を持つ肺癌の人と100％の特異性を持つ肺疾患のない人を正しく識別できる。 彼らはしばしば、どの参加者が3つの癌タイプのどれを持っているかを知ることができた。 たとえば、モデルでは、前立腺癌の人と肺癌の人を81％の感度で正しく区別できた。
「腫瘍のDNA（自然）と患者の微生物叢（培養）のDNAの包括的なプロファイルを持つ血液の1本のチューブ内での能力は、いわば、癌における環境の相互作用として宿主の理解を深める上で重要な一歩だ。」と、共著者であるSandip Pravin Patel 医学博士は述べた。腫瘍学者であり、UCサンディエゴヘルスのムーア癌センターの実験的治療の共同リーダーでもある。
「このアプローチにより、診断としてだけでなく、長期的な治療モニタリングのために、これらの変化を経時的にモニタリングする可能性がある。これは、これらの結果が今後のテストに持ちこたえるなら癌患者のケア、および癌の早期発見に大きな影響を与える可能性がある。」
現在の癌診断との比較
Patel博士によると、ほとんどの癌の診断には現在、外科的生検または疑わしい癌部位からのサンプルの採取と、特定の癌に関連する分子マーカーを探す専門家によるサンプルの分析が必要だ。 このアプローチは、侵襲性があり、時間とコストがかかる可能性がある。
いくつかの企業は現在、「リキッドバイオプシー」を開発している。簡単な採血と、腫瘍によって放出された循環DNA内の癌特異的なヒト遺伝子変異を検出できるテクノロジーを使用して、特定の癌を迅速に診断する方法だ。 このアプローチは、すでに診断済みのいくつかのタイプの癌の腫瘍の進行を監視するためにすでに使用できるが、診断用として米国食品医薬品局（FDA）によってまだ承認されていない。
「リキッドバイオプシーと早期癌検出の分野では驚くべき進歩があったが、現在のリキッドバイオプシーでは、正常な遺伝的変異を真の早期癌と確実に区別できず、ヒトのゲノムの変化が見られない癌をピックアップすることはできない。 知られていないか、検出されません」と、サンディエゴ精密免疫療法センターの副所長を兼任するPatel 博士は述べた。
そのため、現在の液体生検では、病気の負担が少ない状況で偽陰性の結果が返されるリスクがしばしばある。 「腫瘍から脱落したまれな細胞で非常にまれなヒト遺伝子変異を見つけることは難しい」とPatel 博士は述べた。 「彼らは見落としがちで、実際に癌になったときに、癌ではないと言われるかもしれない。」
研究者らによると、循環ヒト腫瘍DNAと比較した、微生物DNAに基づく癌検出の1つの利点は、さまざまな身体部位間のその多様性だ。 対照的に、ヒトのDNAは体全体で本質的に同じだ。 まれなヒトDNAの変化に依存しないことにより、この研究は、血液ベースの微生物DNA読み出しが現在の液体生検検査よりも早い段階で、また遺伝子変異を検出できない癌について、それらのプラットフォームによって癌の存在と種類を正確に検出できる可能性があることを示唆している。
制限と注意
研究者らは、血液ベースの微生物DNAの読み出しが癌の兆候を見逃して、偽陰性の結果を返す可能性がまだあることを指摘している。 しかし、彼らは、機械学習モデルをより多くのデータで洗練するにつれて、新しいアプローチがより正確になることを期待している。
また、微生物DNAアプローチでは偽陰性はあまり一般的ではないかもしれないが、偽陽性は依然としてリスクだ。
Patel 博士は、癌が早期に発見されたからといって、それが常に即時の治療を必要とすることを意味するわけではないと述べた。 一部のDNAの変化は非癌性であり、加齢に関連する変化であり、無害または自己解決する。 テストなしでそれらについて知ることはない。 だからこそ、より多くのスクリーニングとより多くの癌診断が常に良いことであるとは限らず、専門の臨床医によって決定されるべきだ。
チームはまた、微生物の読み出しが癌を示す場合でも、患者は診断を確認し、腫瘍の病期を決定し、その正確な位置を特定するために追加の検査が必要になる可能性が高いと警告した。
先を見据えて
Knight博士は、彼のチームがこれらの最初の観察をFDA承認の癌診断テストにさらに発展させているため、多くの課題がまだ先にあると述べた。 何よりも、彼らははるかに大規模で多様な患者集団での調査結果を検証する必要があり、費用がかかる。 彼らは、多くの多様な人々の間で「健康な」血液ベースの微生物の読み出しがどのように見えるかを定義する必要がある。 彼らはまた、ヒトの血液で検出できる微生物のシグネチャが、生きている微生物、死んだ微生物、または破壊されて内容物が分散している死んだ微生物に由来するものであるかどうかを判断したいと考えている。
血液ベースの微生物のDNA読み出しを、規制当局による承認、商業化、診断テストの臨床応用に向けた次のステップに進めるために、Knight博士とPoore博士は特許出願を行い、共同執筆者で ジェイコブススクールオブエンジニアリングの教授、カリフォルニア大学サンディエゴ校微生物叢イノベーションセンターのエグゼクティブディレクターの Sandrine Miller-Montgomery 博士と共同でMicronoma というスピンアウト企業を設立した。
最新の研究は、癌生物学の分野で重要な変化を促す可能性があるとPoore博士は述べた。
「たとえば、微生物学者が実験で多くの汚染制御を使用することは一般的な慣行だが、これらは歴史的に癌研究で使用されることはめったにない」と彼は言った。 「この研究により、将来の癌研究者が微生物を意識するようになることを願っている。」
研究者達はまた、癌の診断は新しく発見された癌関連の血液微生物叢の始まりに過ぎないかもしれないと示唆している。
「微生物集団が癌とともに移動する方法のこの新しい理解は、まったく新しい治療の道を開く可能性がある」とMiller-Montgomery 博士は述べた。 「我々は今、微生物が存在することを知っているが、彼らは何をしているのだろうか。そしてこれらの微生物を操作または模倣して癌を治療することができるだろうか？」
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単純な採血から最も早い段階で癌を検出することは、循環しているヒト腫瘍DNAを検出するために現在「液体生検」を開発しているいくつかの企業の目標だ。 カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、血液中に検出された微生物DNAの読み取り値に基づいて、誰がどのタイプの癌に罹患しているかを特定できる可能性があることを実証した。(Credit: MacDill Air Force Base)
BioQuick News:Microbial DNA in Patient Blood May Be Tell-Tale Sign of Cancer--From Simple Blood Draw, Microbial DNA May Reveal Who Has Cancer and Which Type, Even at Early Stages, Nature Study Suggests
