シグナル伝達分子であるインターロイキン-2（IL-2）は、免疫系に強力な効果を及ぼすことが長い間知られているが、治療目的でそれを利用する取り組みは、深刻な副作用によって妨げられてきた。 現在、リオデジャネイロ連邦大学、スタンフォード大学そしてカリフォルニア大学サンタクルーズ校の研究者らは、IL-2と免疫細胞の受容体分子との複雑な相互作用の詳細を解明しており、癌や自己免疫疾患の治療を対象としたより的を絞った治療法を開発するための青写真を提供している。
IL-2は、免疫応答中にT細胞集団の増殖を刺激する成長因子として機能する。 異なるタイプのT細胞は異なる役割を果たし、IL-2は、特定の抗原に対する免疫系の攻撃を導くエフェクターT細胞と、脅威がなくなった後に免疫系を抑制する役割を果たすT細胞の両方を刺激できる。
「IL-2は、さまざまな状況で免疫応答のスロットルまたはブレーキとして機能することができる」と、カリフォルニア大学サンタクルーズ校（UC）の化学および生化学の助教授であるNikolaos Sgourakis 博士は述べている。 「我々の調査では、詳細な生物物理学的手法を使用して、これがどのように行われるのかを示した。」
Sgourakis博士は、2020年3月17日にPNASでオンラインで公開された新研究の著者だ。 この論文は、「インターロイキン2の薬効性は、ヘリカルキャッピングスイッチによって制御されるグローバルコンフォメーション遷移によって変調される。（Interleukin-2 Druggability Is Modulated by Global Conformational Transitions Controlled by a Helical Capping Switch.）」と題されている。
リオデジャネイロ連邦大学の研究室の客員研究者である筆頭著者のViviane De Paula博士は、核磁気共鳴分光法（NMR）を使用してIL-2の構造ダイナミクスを観察した。 この研究は、スタンフォード大学の責任著者であるChristopher Garcia 博士のグループと密接に協力して行われた。 研究者らは、IL-2が異なるタイプのT細胞上の受容体と相互作用する方法に影響を与える2つの異なる構造形態（立体構造と呼ばれる）を採用していることを示すことができた。
IL-2は自然にマイナー構造とメジャー構造の間を行き来する。 この研究はまた、特定の変異または他の分子との相互作用が、IL-2を1つのコンフォメーションまたは他のコンフォメーションの採用に偏らせることができることも示した。
「我々は今、IL-2サイトカインがどのように機能するかについての詳細な理解に一歩近づいた」とDe Paula 博士は述べた。 「IL-2の過渡状態を直接観察することができたのは初めてだ。NMRを使用して、2つの構造でのIL-2の構造、ダイナミクス、および機能を描くことができた。」
この研究は、治療用途のために特定のコンフォメーションでIL-2を安定化させる薬剤を設計するための多くの可能性を切り開く。
「この情報を使用して、臨床現場で何を達成したいかに応じて、バランスを微調整することができる」とSgourakis博士は述べた。 「制御性T細胞を標的とするためには、マイナーな構造を安定化させ、エフェクターT細胞を標的とするためには、主要な構造を安定化させたいと考えている。」
他の研究者による以前の努力は、IL-2を標的とする異なるモノクローナル抗体がマウスの異なるT細胞集団の拡大を促進できることをすでに示していた。 IL-2と複合したこれらの抗体の1つは、自己免疫疾患および炎症のマウスモデルの治療に効果的だった。 そして、同様のヒトモノクローナル抗体は現在、自己免疫疾患の治療のための臨床試験に向けて研究開発が進められている。
この新研究は、これらの効果についてのメカニズムの説明を提供し、さらなる創薬努力を導くことができる。
「我々が提示するメカニズムの詳細は、創薬の直接的な青写真を提供する」とGarcia 博士は述べた。 「すべての製薬会社は、このサイトカインを操作する方法を知りたいと考えている。この論文では、IL-2ダイナミクスの興味深いトピックに関し、初の本当に真正な構造の明確さを提供している。」
De Paula 博士に加え、共著者には、スタンフォード大学の Kevin Jude 氏とCaleb Glassman氏、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の Santrupti Nerli 氏が含まれている。
[siteimg width=500 height=419">modules/xelfinder/index.php/view/532/5270.jpg[/siteimg">
画像：
このインターロイキン-2（IL-2）が、JES6-1抗体またはT細胞上のIL-2受容体との相互作用のために「準備」されている2つの異なるコンフォメーションをどのように採用するかを示している。 この動的な切り替えは、所望の治療用途に応じて免疫応答をブーストまたはブロックするように調整できる。(Credit: Viviane De Paula)
BioQuick News:New Understanding of Flexible Structure of Interleukin-2 (IL-2) May Guide Drug Discovery
