テキサス大学MDアンダーソン癌センターの研究者らによる新しい研究によると、癌細胞は独自の形態のコラーゲンを少量生成し、腫瘍マイクロバイオームに影響を与え、免疫反応から保護する独自の細胞外マトリックスを形成していることが明らかになった。この異常なコラーゲン構造は、人体で作られる正常なコラーゲンとは根本的に異なるため、治療戦略上、極めて特異的なターゲットとなる。
2022年7月21日にCancer Cellに掲載されたこの新しい研究は、癌生物学講座およびジェームズ・P・アリソン研究所の運営ディレクターであるラグ・カルーリ医学博士（写真）の研究室で既に発表された知見を基に、線維芽細胞によって作られるコラーゲンおよび癌細胞によって作られるコラーゲンの固有の役割に新しい理解をもたらしているものであり、癌細胞によって作られるコラーゲンがどのように機能しているかということを明らかにするものだ。
このオープンアクセス版のCancer Cell論文は「癌細胞由来の発癌性コラーゲンIホモトリマーは、α3β1インテグリンに結合し、腫瘍のマイクロバイオームと免疫に影響を及ぼし、膵臓癌を促進する（Oncogenic Collagen I Homotrimers from Cancer Cells Bind to α3β1 Integrin and Impact Tumor Microbiome and Immunity to Promote Pancreatic Cancer）」と題されている。
「癌細胞は、非定型コラーゲンを作って、独自の保護細胞外マトリックスを作り、その増殖と生存能力、T細胞の撃退に役立っている。また、癌細胞が増殖するのに役立つように、マイクロバイオームを変化させる。このユニークな適応を解明し理解することで、これらの影響に対抗するための、より具体的な治療法をターゲットにすることができる。」と、この研究の筆頭著者であるカルーリ博士は述べている。
I型コラーゲンは、体内で最も多く存在するタンパク質で、線維芽細胞によって産生され、主に骨、腱、皮膚に存在する。これまで、腫瘍中のコラーゲンは癌の発生を促進すると考えられていたが、カルーリ博士の研究室では、膵臓癌の進行を抑制する保護的な役割を担っている可能性が高いことを明らかにした。
通常のコラーゲンは、2本のα1鎖と1本のα2鎖からなるヘテロ3量体で、細胞外マトリックスの一部として集合し、3重らせん構造を形成している。ところが、ヒトの膵臓癌細胞株を調べたところ、この細胞はα1遺伝子（COL1a1）しか発現しておらず、線維芽細胞は両方の遺伝子を発現していることが判明した。
さらに解析したところ、癌細胞はエピジェネティックな超メチル化によってα2遺伝子（COL1a2）をサイレンシングし、3本のα1鎖からなる癌特異的コラーゲン「ホモトライマー」を形成していることがわかった。
癌特異的なコラーゲンの消失が癌の進行を抑制し、抗腫瘍免疫反応を促進する可能性を発見
この観察が現実に及ぼす影響を調べるため、研究チームは、癌細胞でのみCOL1a1が欠失した膵臓癌のノックアウトマウスを作製した。この癌特異的なホモトリマーを欠損させると、癌細胞の増殖が抑えられ、腫瘍内の微生物叢が再プログラムされた。その結果、免疫抑制が低下し、T細胞の浸潤と癌細胞の排除が促進された。
さらに、このノックアウトマウスは、抗PD1免疫療法に良好に反応したことから、この癌特異的コラーゲンを標的とすることで、抗腫瘍免疫反応を高めることができる可能性が示唆された。
「この発見は、マウスモデルの重要性を物語っている。というのも、この異常なコラーゲンの変異体が存在し、それが癌細胞によって特異的に産生されることを発見したのは、マウスの生存率の違いに気づいたときだった。正常なコラーゲンに比べて非常に少量しか生成されないので、ホモトライマーを区別する特別なツールがなければ、検出されないままだっただろう。」と、カルーリ博士は述べている。
癌特異的コラーゲンが腫瘍のマイクロバイオームと免疫プロフィールを変化させる
研究チームは、腸内外のマイクロバイオームと免疫反応の関係を考慮して、マウスモデルのマイクロバイオームも調査した。興味深いことに、癌特異的なコラーゲンを失うと、腫瘍内の細菌組成が変化した。それに伴い、骨髄由来抑制細胞（MDSC）が減少し、T細胞が増加し、良好な生存率に寄与していた。
これらの効果は、抗生物質でマイクロバイオームを破壊すると完全に消失したことから、癌特異的コラーゲンは、腫瘍を促進するマイクロバイオームを増強することで癌の進行を促進することが示唆された。これは、細胞外マトリックスが腫瘍マイクロバイオームに直接影響を与えるという初期の証拠であり、癌細胞が免疫反応に対してどのように適応してきたかを理解するのに役立つと考えられる。
さらに、癌特異的コラーゲンを欠損させると、T細胞を誘導するCXCL16が増加し、MDSCを誘導するCXCL5の発現が低下することが明らかになり、これらの知見の背景にあるメカニズムの一部が解明された。また、コラーゲンホモトリマーの欠損は、間質中の正常線維芽細胞コラーゲン量を増加させ、カルーリ博士の研究室が以前に示したように、腫瘍の進行を抑制することも明らかにした。これらの結果は、癌が産生するホモトリマーがシグナル経路に影響を与え、腫瘍の免疫プロファイルを変化させるという新たな証拠を示している。
癌特異的なコラーゲンとその受容体は新規治療ターゲットになる
さらに、この異常コラーゲンは、integrin α3という表面タンパク質と結合することで、癌細胞の増殖に関連するシグナル経路をアップレギュレートすることも明らかにした。実際に、生体内でインテグリンα3を抑制すると、T細胞の浸潤が増加し、生存期間が延長したことから、この相互作用が、潜在的な治療戦略の非常に特異的な標的であることが強調された。
「このユニークなコラーゲンを作る細胞は、通常の人体には存在しないので、治療に対する患者の反応を改善するような、特異性の高い治療法を開発できる可能性が大いにある」「これは、基礎科学が、後に患者のためになる重要な発見をどのように解き明かすかを示す典型的な例であり、多くの面で、基本的な発見だ。」と、カルーリ博士は述べている。
今回の研究は、特に膵臓癌を対象としているが、カルーリ博士は、コラーゲンホモトリマーは、肺癌や大腸癌を含む他の癌種でも見られることを指摘し、癌治療に広く影響を与える統一原理である可能性を示唆している。
