3型自然リンパ球（ILC3）と呼ばれる免疫細胞が、ヒトの消化管に生息する共生微生物に対する耐性の確立に重要な役割を果たしていることが、ワイルコーネル・メディシンの研究者を中心とする研究により明らかになった。この発見は、炎症性腸疾患（IBD）、大腸癌、その他の慢性疾患に対するより良い治療法の鍵となる、腸の健康や粘膜免疫の重要な側面を明らかにするものだ。このNature誌の論文は「ILC3sは腸内の耐性を確立するためにマイクロバイオータ特異的制御T細胞を選択する（ILC3s select Microbiota-Specific Regulatory T Cells to Establish Tolerance in the Gut）」と題されている。
「本研究の一環として、我々は、消化管内の微生物叢に対する免疫寛容を促進する新たな経路を明らかにした。これは粘膜免疫の理解における基本的な進歩であり、IBDのような疾患において免疫系が微生物叢を不適切に攻撃し始めると、何がうまくいかなくなるのかを理解する鍵を握っているかもしれない。」と、筆頭著者のグレゴリー・F・ソネンバーグ医師（写真右）（消化器・肝臓部門の微生物学・免疫学准教授兼基礎研究部長、ジル・ロバーツ炎症性腸疾患研究所）は述べている。
哺乳類の腸内には、数兆個もの細菌や真菌などの微生物が共生していることが、科学者たちの間で古くから知られている。通常、免疫系がこれらの”有益な”腸内細菌を攻撃するのではなく、許容するメカニズムはよく分かっていない。しかし、IBDではこの耐性が崩れ、腸の炎症が有害に再燃するという証拠がある。このため、腸管免疫寛容を詳細に理解することで、米国だけでも数百万人が罹患しているクローン病や潰瘍性大腸炎を含むIBDの強力な新しい治療法を開発することが可能になると期待される。
ソネンバーグ研究室のポスドク研究員である筆頭著者のリュウ・メンツェ博士（写真左）を含むソネンバーグ博士らは、シングルセルシーケンスと蛍光イメージング技術を用いて、健康なマウスの腸を流れる腸間膜リンパ節における免疫細胞の位置を特定した。研究チームは、腸に定着する微生物に反応して炎症または耐性を引き起こすことが知られている転写因子RORγtを発現している細胞に注目した。その結果、これらの組織で優勢な免疫細胞の種類は、T細胞とILC3であることが判明した。ILC3は、T細胞と対をなす自然免疫細胞であり、腸や肺などの粘膜組織で第一線の防御に働いている。
英国バーミンガム大学の研究者らとの共同研究により、ILC3は、毛包間部と呼ばれるリンパ節領域で、RORγt+制御性T細胞（Treg）と呼ばれる特定の種類のT細胞と密接に関連していることが確認された。この細胞は、炎症と免疫活性を抑制し、腸管における寛容性を促進するように適合している。
バーミンガム大学免疫学・免疫療法研究所の免疫制御学教授であるデヴィッド・R・ウィザース博士は、「我々は以前、適応免疫の制御におけるILC3の重要な役割を定義したが、今回の発見は、ILC3がTregsと直接相互作用して腸内の免疫寛容を制御するという概念を引き起こし、非常に興味深いものだ」と述べている。 ウィザース博士と彼の研究室は、この研究の重要な貢献者であり、ソネンバーグ博士の長期にわたる共同研究者でもある。
研究チームは次に、ILC3が腸内のRORγt+Treg集団を促進する上で重要な役割を担っている証拠を発見した。ILC3は、病気を引き起こす微生物に対する免疫応答と同じように、腸内に生息する微生物の断片を提示するが、これにより、炎症性免疫応答ではなく、これらの微生物を特異的に認識するRORγt+ Tregが誘発された。このRORγt+ Tregは、他のT細胞応答を抑制し、微生物叢に対する寛容性を強めている。
研究チームは、ILC3が微生物抗原を提示する際に用いるMHCクラスIIという表面分子を削除し、ILC3とRORγt+ Tregの相互作用を阻害すると、観察されたRORγt+ Tregは正常マウスより大幅に減少し、このマウスでは腸の炎症が自然に発生することを発見した。同時に、Tヘルパー（Th）17細胞と呼ばれる炎症性RORγt+ T細胞が劇的に増加した。これは、ILC3ヘルパーからの通常のシグナルを失った多くのTregが、Th17細胞に変化したことが一因である。
「我々の広範な研究により、ILC3は腸内細菌に対する免疫寛容の必要かつ十分な実施者であることが明らかになった。さらに、我々は現在、ILC3がT細胞とコミュニケーションし、微生物特異的Tregの生成を促進するために使用するシグナルについて、洗練された理解を持っている。」とリュウ博士は述べている。
研究者らは、ヒトとの関連性を確認するため、ワイルコーネル・メディシン小児科の臨床小児科教授兼小児消化器・肝臓・栄養科部長で、ニューヨーク・プレスビテリアン コマンスキー小児病院・先進消化器病センターの小児胃腸科医でもあるロビン・E・ソッコロー博士と緊密に連携し、小児のIBD患者や健常者の炎症腸組織の標本を分析した。ソッコロー博士とロバーツ研究所ライブセルバンクにより、IBD患者においてILC3とRORγt+Tregsの間のコミュニケーションが阻害されている証拠が発見された。
「この結果は、IBD患者において免疫寛容が損なわれている理由を説明するものであり、微生物叢に対する慢性炎症を抑制するために免疫系を再教育することを目的とした新しい治療法を生み出す可能性がある」とソッコロー博士は述べている。
ソネンバーグ博士らは現在、ILC3-T細胞耐性メカニズムが、共生する有用な微生物と病気を引き起こす微生物をどのように区別しているのかを明らかにしようとしている。しかし、これまでの結果は、ILC3の機能を回復させる将来の細胞療法が、IBDの炎症を抑制する上で強力な効果を発揮する可能性を示唆している。さらに、ソネンバーグ研究室が最近多発性硬化症のマウスモデルで示したように、この経路を利用して他の炎症や自己免疫疾患を抑えることができる可能性も残されている。
「ILC3が抗原特異的Tregを促進することによって寛容を組織化するのに必須であるという事実は、免疫全体を損なうことなく、不適切な免疫活動の源を正確に抑制できる高度な標的治療の可能性を示唆しているからだ」とソネンバーグ博士は述べている。
