テキサス大学MDアンダーソン癌センターの研究者らは、広範な単一細胞解析を通じて、早期肺癌における腫瘍浸潤B細胞と形質細胞の空間マップを作成し、これらの免疫細胞が腫瘍の発生と治療成績に果たすこれまで認識されていなかった役割に光を当てた。
2022年9月13日にCancer Discovery誌に掲載されたこの研究は、腫瘍浸潤B細胞および形質細胞に関するこれまでで最大かつ最も包括的な単一細胞アトラスであり、新規免疫療法戦略の開発に利用することができるという。このオープンアクセス論文は「早期肺腺癌におけるB細胞および形質細胞のシングルセル・イムノゲノムランドスケープ（The Single-Cell Immunogenomic Landscape of B and Plasma Cells in Early-Stage Lung Adenocarcinoma）」と題されている。
「腫瘍の微小環境は、腫瘍の成長と転移の制御に重要な役割を果たすことがわかっているが、これらの相互作用については不完全にしか理解されていない。これまでのところ、T細胞に焦点が当てられている。我々の研究は、初期の肺癌発生に重要な役割を果たすB細胞や形質細胞の表現型について、切望されていた理解をもたらしている」と、共著者のワン・リンホア（写真）医学博士（ゲノム医学准教授）は述べている。
検診方法の改善により、肺癌が早期段階で診断される割合が増加している。手術によって治癒する患者もいるが、それでも多くの患者が再発を繰り返すため、新しい治療法が必要とされている。癌細胞と免疫細胞の初期の相互作用を理解することで、癌の増殖を抑えたり、抗腫瘍免疫反応を高めたりする機会が見つかるかもしれない。
ワン博士とその同僚が共同で行った以前の研究では、メラノーマ患者における免疫療法への反応にB系細胞が重要であることが発見された。さらに、ワン博士とフマム・カダラ博士（トランスレーショナル分子病理学准教授）が共同で主導した研究では、早期肺癌では正常肺組織に比べてB細胞とプラズマ細胞が濃縮されていることが判明した。プラズマ細胞は、抗体産生を担う末端分化型のB細胞である。
研究チームは、初期の肺癌発生におけるこれらの細胞の役割をより深く理解するために、16の腫瘍とそれにマッチした47の正常肺組織について単一細胞分析を行った。この解析は、ワン研究室のダペン・ハオ博士とハン・グァンチュン博士、およびカダラ研究室のアンサム・シンジャブ博士が中心となって行った。
研究チームは、約50,000個のB細胞と形質細胞のシングルセルRNAシーケンスを行い、遺伝子発現プロファイルを解析した。また、B細胞受容体（細胞表面の膜結合タンパク質で抗原を認識する）のレパートリーを解明するため、7万個以上の細胞についてB細胞受容体のシークエンシングを行った。
この研究では、12種類の細胞サブセットが同定され、隣接する正常組織と比較して、より分化した状態（メモリーB細胞およびプラズマ細胞）が腫瘍に高度に濃縮されていることが示された。
本研究の共同研究者であるカダラ博士は、「このレベルの詳細な解析は、腫瘍とその周囲の免疫微小環境との間の動的な相互作用を明らかにするものだ。我々のデータは、タバコの煙への暴露などの環境因子や腫瘍の分子的特徴が、浸潤B細胞や形質細胞の分布に寄与していることを明らかにしている。」と述べている。
例えば、喫煙者の腫瘍は、非喫煙者の腫瘍と比較して、形質細胞が上昇し、B細胞のクローナリティが低下していた。さらに、EGFR変異を有する肺腫瘍では、KRASやその他の変異を有する腫瘍と比較して、形質細胞のレベルが低く、低分化のB細胞のレベルが高かった。
研究チームは、腫瘍の空間情報とともに単一細胞のデータを調べることで、ほとんどのB細胞と形質細胞が、CXCL13が多く存在する部位に集まっていることも明らかにした。このシグナル伝達分子のレベルは、腫瘍が前癌病変から浸潤性肺癌に進行するにつれて上昇する。
腫瘍内のB細胞や形質細胞の多様な分布も、早期肺癌における患者の転帰や治療効果に影響を与えるようだ。特に、腫瘍内の形質細胞の濃縮は、生存率の改善および抗PD-1/PD-L1免疫チェックポイント阻害剤に対する反応と最も強く関連していた。
「ほとんどの先行研究では、腫瘍浸潤B細胞やプラズマ細胞を均質な集団として扱ってきたが、今回の詳細な解析により、これらの細胞の不均質な性質や腫瘍微小環境の他の構成要素とのクロストークが明らかになった。」「腫瘍の病態におけるこれらの細胞の役割を完全に理解するためには、さらなる研究が必要だが、形質細胞のシグネチャーは、免疫療法の結果を予測するための貴重なバイオマーカーとなる可能性を示唆している。また、我々の発見は、腫瘍に浸潤するB細胞や形質細胞に焦点を当てた免疫療法の新たな標的を特定するために活用することができる。」とワン博士は述べている。
今後は、本研究で得られた基盤をもとに、初期の肺腫瘍の進行におけるB細胞および形質細胞の正確な役割を明らかにし、最も有望な治療戦略を特定することが期待される。
