慢性疾患の新たな共通因子を発見—「タンパク質の運動低下（プロテオレサージー）」が疾患の鍵を握る可能性
2型糖尿病や慢性炎症性疾患は、世界中で増加し続けている深刻な健康問題です。これらの疾患は、患者の生活の質を低下させるだけでなく、医療コストの増大や労働生産性の低下など、社会全体に大きな負担をもたらしています。慢性疾患の治療が難しい理由の一つは、それらが単一の遺伝子変異によって引き起こされるものではなく、複雑な生理学的要因が絡み合っているためです。しかし、ホワイトヘッド研究所（Whitehead Institute）のリチャード・ヤング博士（Richard Young, PhD） らの研究により、慢性疾患の多くに共通する新たなメカニズムが発見されました。
2024年11月27日付でCellに掲載された論文 「Proteolethargy Is a Pathogenic Mechanism In Chronic Disease（プロテオレサージーは慢性疾患の病因メカニズムである）」 によると、慢性疾患の細胞では 「タンパク質の運動低下（プロテオレサージー：proteolethargy）」 という現象が起こり、それが細胞機能の低下を引き起こしている可能性が示されました。
「この研究が患者にとってどのような意味を持つのか、とても興奮しています」と筆頭著者のアレッサンドラ・ダルアニェーゼ博士（Alessandra Dall’Agnese, PhD） は述べています。「タンパク質の運動性を回復させる新しいタイプの治療薬の開発につながることを期待しています。」
細胞内の「交通渋滞」—タンパク質の移動低下が細胞機能を阻害する仕組み
細胞の内部は、まるで 都市のようなシステム です。各タンパク質は、それぞれ特定の役割を担う「働き手」であり、細胞内を移動しながら仕事をこなします。通常、タンパク質は細胞内を自由に動き回り、適切な分子と衝突することで、生命維持に必要な反応を促進します。しかし、慢性疾患に陥った細胞では、タンパク質の移動速度が約20〜35%も低下 しており、その結果、細胞の機能が著しく低下することが明らかになりました。
ダルアニェーゼ博士は、この現象を都市の交通渋滞に例えています。
「都市の交通が停滞すると、店の開店が遅れ、食料品の配送が滞り、会議が延期されるように、細胞内のタンパク質の移動が遅くなると、全体の機能が低下します」と彼女は説明しています。
「この運動低下により、タンパク質は適切な分子に出会えなくなり、仕事を果たせなくなります。」
プロテオレサージーの発見—インスリン受容体の異常から始まった研究
研究チームがこの現象を発見するきっかけとなったのは、糖尿病患者におけるインスリン受容体の挙動の変化 でした。通常、インスリン受容体はインスリンに反応し、血液中の糖を細胞に取り込むように指令を出します。しかし、糖尿病では 細胞がインスリンに対して鈍感になる（インスリン抵抗性） ため、血糖値が高い状態が続いてしまいます。
ヤング博士らは、2022年に発表した研究（Nature Communications誌）において、インスリン受容体の移動速度が低下している可能性 を示唆しました。そこで、研究チームは「この現象が他のタンパク質にも共通しているのではないか？」という仮説を立てました。
研究では、以下のような幅広い機能を持つタンパク質の移動を詳細に測定しました。
MED1（遺伝子発現に関与）
HP1α（遺伝子サイレンシングに関与）
FIB1（リボソーム形成に関与）
SRSF2（mRNAスプライシングに関与）
その結果、SRSF2を除くすべてのタンパク質で移動低下が見られた ことが確認されました。
プロテオレサージーの原因—酸化ストレス（ROS）の関与が明らかに
次に、研究チームは なぜタンパク質の移動が低下するのか？ という疑問を解明するため、細胞内の酸化ストレス（ROS）の影響を調査しました。
酸化ストレスは、高血糖、高脂質、毒素、炎症シグナルなどによって増加し、細胞機能を損なうことが知られています。研究では、ROSが高い細胞ではタンパク質の移動速度が低下 していることが確認され、酸化ストレスがプロテオレサージーの原因の一つであることが示されました。
さらに、ROSの影響を受けるタンパク質の特徴を調べたところ、移動低下が起こるタンパク質には 表面にシステイン（Cys）残基が存在する という共通点があることが分かりました。システインは酸化ストレスに非常に敏感で、他のシステインと結合することでタンパク質同士が絡み合い、移動が阻害される のです。
「半分以上の細胞内タンパク質は表面にシステインを持っています。そのため、酸化ストレスがプロテオレサージーを引き起こすと、細胞全体の機能が低下してしまいます」と研究チームは指摘しています。
治療の可能性—酸化ストレスの抑制でプロテオレサージーを回復できるか？
プロテオレサージーの発見は、慢性疾患の治療に向けた新しいアプローチ を示唆しています。
研究チームは、細胞に N-アセチルシステイン（NAC） という抗酸化剤を投与したところ、タンパク質の移動が部分的に回復する ことを確認しました。これは、酸化ストレスを軽減することでプロテオレサージーを緩和できる可能性を示しています。
現在、研究チームは ROSを低減し、タンパク質の移動性を回復させる新規治療薬の探索 を進めています。特に、表面システインを持つタンパク質を標的とした創薬 に期待が寄せられています。
ヤング博士は、「慢性疾患の複雑な生物学的特性は、効果的な治療法の開発を困難にしてきました。しかし、プロテオレサージーという共通の特徴が見つかったことで、幅広い疾患に対する新たな治療戦略が開発できる可能性があります」と述べています。
写真：リチャード・ヤング博士（Richard Young, PhD）
