コロンビア大学の遺伝学者であるアンジェラ・クリスチャーノ博士（写真右）は、10年以上にわたって円形脱毛症財団の年次総会に出席している。この総会には、脱毛症の患者が何百人も集まり、互いに支え合いながら最新の科学研究について学んでいる。この学会は、脱毛症患者（その多くが髪をすべて失っている）が、恥や判断を恐れることなく、ウィッグや頭巾を喜んで外して3日間の祭典に参加する、安全な空間とされている。しかし、今年の会議は少し違っていた。クリスチャーノ博士は、長年一緒に仕事をしてきた参加者の多くが頭髪がふさふさになっているため、見分けがつかないほどだった。円形脱毛症は、眉毛まで抜けてしまうほどの脱毛を引き起こす自己免疫疾患だが、その人達にとって、外見の変化は劇的なものだったのだ。
円形脱毛症患者の発毛を回復させる薬物
これは、クリスチャーノ博士のこの症状に関する画期的な研究の直接的な成果でもあり、2022年6月にFDAが重度の円形脱毛症に特化して開発された初の全身治療薬（オルミエント）を承認するに至った。
「不思議な感覚だ。ある症状の遺伝子を発見し、患者に直接役立つ治療法を開発することは、遺伝学者の誰もが夢見ることだ。」と語るクリスチャーノ博士は、自身の円形脱毛症がきっかけで、20年以上にわたって円形脱毛症の研究を続けている。
不思議な成り立ち
円形脱毛症は、ホルモンによる男性型脱毛症とは異なり、体内の免疫システムが誤って毛包を攻撃し、毛髪の生産を停止してしまう自己免疫疾患である。
しかし、クリスチャーノ博士が研究を始めた当時、その原因を正確に知っている人はいなかった。
クリスチャーノ博士は、毛髪の成長に関する遺伝学と細胞生物学に関する一連の基礎研究に始まり、様々な分野の協力者と共に、研究室からクリニックへと着実に進歩を遂げてきた。
最初の大きな手がかりは、2010年にクリスチャーノ博士のチームが行った、1000人の患者のゲノムを調べる研究から得られた。この研究はNature誌に掲載され、異常発現すると体が毛包を異物として認識する「危険信号」を出す遺伝子があることが判明した。遺伝学者のクリスチャーノ博士の研究は、薄毛に悩む人々に希望を与えるだけでなく、新しい癌治療への道を指し示す可能性もあるのだ。また、このゲノム研究は、これまでの治療がうまくいかなかった理由も説明できるため、極めて重要な研究である。
「他の自己免疫性皮膚疾患に対する薬剤が脱毛症でテストされたが、ほとんど失敗していた」「その時、我々は、脱毛症が、他の自己免疫性皮膚疾患と遺伝子経路を共有していないことが原因であることに気づいた。」とクリスチャーノ博士は言う。
キラーT細胞を飼いならす
このゲノム研究の結果、研究チームは、危険信号によって動員される特定の種類のキラーT細胞の調査に焦点を当てることになった。これは、毛包破壊のメカニズムを理解する上で中心的な役割を果たすことになった。
クリスチャーノ博士は免疫学者ではないので、これらの細胞の挙動を理解するために、専門家の協力を得る必要があった。当時、コロンビア大学医学部の教授であったラファエル・クラインズ医学博士（写真中央）は、1型糖尿病や癌と同じ種類のキラーT細胞を研究している専門家であった。
クラインズ博士は、ゲノム研究で得られた遺伝子のリストと、毛包を取り囲むキラーT細胞の「群れ」の画像を見て、JAKキナーゼと呼ばれる酵素を阻害することがこの病気の治療法のひとつになるかもしれないと示唆した。
研究チームは、JAK阻害剤と呼ばれる低分子薬剤が、キラーT細胞内のシグナル伝達を停止させることを示した。驚くべきことに、JAK経路を阻害することで、円形脱毛症モデルマウスで円形脱毛症を回復させることができたのだ。
劇的な毛髪の再生
クリスチャーノ博士は、脱毛症のマウスの毛がすべて再生した写真を持って、同僚のジュリアン・マッケイ＝ウィガン医学博士（写真左）にコンタクトした。彼女はコロンビア大学の皮膚科医で、毛髪障害を専門とし、早期の臨床研究にも関心を持っていた。
マウスでの初期結果に興奮したマッケイ＝ウィガン博士は、円形脱毛症の患者数名に、すでに他の疾患でFDAの認可を受けているJAK阻害剤を用いて治療を開始した。最初の数人の患者は、研究者たちがマウスで観察したのと同じように、劇的な発毛を経験した。クリスチャーノ博士のチームは、2014年にこれらの画期的な研究を報告した。これらの初期の結果を基に、マッケイ＝ウィガン博士はさらにコロンビア大学での臨床研究を行い、2種類のJAK阻害剤による治療後に75％の患者が著しい発毛を経験することを示した。
製薬会社からの注目
コロンビア大学の研究チームがこの研究成果を発表した直後から、世界中の脱毛症患者を対象に、この研究成果を再現する症例報告が次々と発表された。
彼らの研究が始まった当時、脱毛症の治療薬はFDAに承認されていなかったため、製薬会社が脱毛症治療に特化したJAK阻害剤の開発に目を向けるのに、それほど時間はかからなかった。こうした努力の結果、Incyte社が開発しEli Lilly社にライセンスするオルミエント（以前は関節リウマチとCOVID-19の入院患者に承認）、さらにファイザー社とコンサート社が開発し、現在後期臨床試験中の2つのJAK阻害剤の新たな承認につながったのだ。
クリスチャーノ博士は、円形脱毛症が長い間無視され、美容上の問題としてしばしば退けられてきたことに、製薬会社が新たに注目したことを歓迎している。
完全に脱毛した患者にとって、視線と押しつけがましい質問の嵐は意気消沈させ、心理的に破壊的なものである。「それは望まない注目だ。 それをどのように数値化するのか？この治療法が患者に与える影響は、本当に変革的だ。」とクリスチャーノ博士は言う。
次は男性型脱毛症？
オルミエントや他の新しいJAK阻害剤は、それに反応する患者にとってはしばしば人生を変えるものであるが、この治療法はまだ完璧とは言い難い。
「これらは強力な免疫抑制剤であり、個々の患者のリスクとベネフィットの比率を評価する際に、安全性を考慮しなければならない」とクリスチャーノ博士は言う。治療終了後、研究者が十分に理解していない理由で脱毛症が再発する患者もいる。また、約3分の1の患者は薬に反応しない。
幸いなことに、クリスチャーノ博士は現状に満足するつもりはない。彼女の研究室では、JAK阻害剤治療後にこの病気が再発する原因を解明したいと考えている。
そして、新しいツールや技術を用いて円形脱毛症の研究を続けることで、新たな生物学的知見を得るとともに、この病気の治療法も開発しつつある。「我々は今、JAKシグナル伝達経路の上流に注目し、円形脱毛症という共通のエンドポイントにつながる他のメカニズムがないかどうかを調べている」と、彼女は言う。
クリスチャーノ博士のチームは、これらの知見を発展させて、同じアプローチを他のタイプの脱毛症の治療にも適用したいと考えている。
クリスチャーノ博士の研究室のディッシュの中で培養された毛包。3Dプリント技術により、このようにして作られた人工ヒト毛包は、ロボット毛髪再生手術を受ける患者のために、新しい毛包を無限に供給することが可能になる。
たとえば最近の研究では、JAK阻害剤が、男性型および女性型脱毛症に共通する問題である休止状態の毛包を再活性化させることを発見した。
また、オンコスタチンMという物質を分泌して毛包を休止状態にする、これまで知られていなかったタイプの免疫細胞も発見し、この経路を阻害することでヘアサイクルを再活性化できることも明らかにした。
これらの成果を抜け毛の効果的な治療につなげるには何年もかかりそうだが、このプロセスはクリスチャーノ博士がよく知るところである。
キーパーソン
アンジェラ・クリスチャーノ博士は、コロンビア大学ヴァーゲロス医科外科の皮膚科教授、皮膚科研究副委員長、遺伝学・発生学教授である。また、基礎科学部門の顧問学部長も務めている。2020年、クリスチャーノ博士は米国科学アカデミーに選出された。
ラファエル・クラインズ博士は現在、Xencor社のトランスレーショナルバイオロジー担当副社長である。
ジュリアン・マッケイ＝ウィガンは現在、Siperstein Dermatology Groupで診療を行っている。
クリスチャーノ博士とクラインズ博士は、コロンビア大学が出願した、脱毛症治療におけるJAK阻害剤の使用に関する複数の特許の共同発明者であり、これらはAclaris Therapeutics社にライセンス供与されている。クリスチャーノ博士は、Aclaris Therapeutics社の株主であり、Arcutis Biotherapeutics社.、Almirall社.、Aclaris Therapeutics社、Bioniz Therapeutics社、Dermira社、Intrinsic Medicine社、Janssen Pharmaceuticals社、Pfizer社でコンサルタント／科学アドバイザーを務めてきた。Intrinsic Medicine社の株主であり、Bristol-Myers Squibb社、Pfizer社、Sanofi Genzyme社から研究助成金を受けているほか、米国萎縮性EB研究会およびNational Alopecia Areata Foundationの科学諮問委員会の委員長を務めている。以前はSociety for Investigative Dermatologyの会長を務め、現在はAmerican Hair Research Societyの会長を務めている。ラプンツェル・バイオサイエンスの科学的共同創設者でもある。
投稿の帰属
この投稿は、アラン・ダブ氏が執筆し、コロンビア大学が2022年8月3日に発表したニュースリリースを基に作成されている。
写真
(左から) ジュリアン・マッケイ＝ウィガン医学博士、ラファエル・クラインズ博士、アンジェラ・クリスチャーノ博士
(Credit: Columbia University Irving Medical Center)
[Columbia news release] [FDA news release]
