妊娠の鍵は母親の胎内で決まる？不妊や遺伝性疾患に関わる「染色体の間違い」を防ぐ仕組みを解明

「もし、このプロセスがうまくいかないと、卵子や精子の染色体数が異常になってしまいます」と語るのは、カリフォルニア大学デービス校微生物学・分子遺伝学科の教授であるニール・ハンター博士（Neil Hunter, PhD）です。「これは、不妊や流産、あるいは遺伝性疾患を持つ子供の誕生につながる可能性があります。」2025年9月24日に学術誌『Nature』に掲載された論文で、ハンター博士のチームは、こうした間違いを防ぐのに役立つプロセスに関する重要な新発見を報告しました。彼は、卵子や精子が発達し分裂する際に、対となる染色体同士を結びつけ、それらが正しく分配されることを保証するタンパク質たちの連携プレーを解明したのです。このオープンアクセスの論文は、「Protecting Double Holliday Junctions Ensures Crossing Over During Meiosis（減数分裂中の乗り換えを保証するダブルホリデイジャンクションの保護）」と題されています。

ハンター博士の発見には、染色体の組換えという分子レベルの出来事が、これまでにない詳細さで展開される様子を観察する手法が必要でした。これには、基本的な細胞プロセスがどのように機能するかを発見するために何十年も使われてきたモデル生物である出芽酵母における遺伝子工学が用いられました。

「私たちが研究した染色体の構造は、進化の過程でほとんど変化していません」とハンター博士は言います。「私たちが酵母で調べたすべてのタンパク質は、ヒトにも直接対応するものが存在します。」彼の発見は、不妊の問題や、それがヒトでどのように診断・治療されるかについての私たちの理解を深める可能性があります。

強力な結合のための染色体の「乗り換え（クロスオーバー）」形成

私たちの各細胞には46本の染色体があり、これらは23対の一致する「相同染色体」から成り立っています。各対の一方は父から、もう一方は母から受け継いだものです。精子や卵子を作るプロセスの初期段階で、これらの染色体対が整列し、両親由来の染色体が切断されて互いに再結合します。この「乗り換え（クロスオーバー）」と呼ばれる染色体の交換は、2つの重要な機能を果たします。

第一に、子孫に受け継がれる各染色体が、両親からの遺伝子のユニークな混合物を含むことを保証します。また、乗り換えは染色体対を結合した状態に保ちます。この結合は、細胞が分裂して卵子や精子を生産する際に、染色体が正しく分配されるための目印となります。乗り換えによる結合を維持することは、特に女性において極めて重要であると、ハンター博士は述べています。

発達中の卵子や精子の中で染色体が対になると、対応するDNA鎖が交換され、短い距離にわたって絡み合い、「ダブルホリデイジャンクション」と呼ばれる構造を形成します。その後、この構造のDNA鎖が切断されることで、染色体が結合し、乗り換えが完了します。

男性の場合、発達中の未成熟な精子細胞は、その後すぐに分裂して染色体を精子に分配します。対照的に、胎児の卵巣で発達する卵子は、乗り換えが形成された後にその発生を停止します。この未成熟な卵子は、出生後、排卵のために活性化されるまで、何十年もの間、仮死状態で留まることができます。

その時になって初めて、プロセスは再び動き出します。卵子が最終的に分裂し、乗り換えによって結合されていた染色体対が分離され、成熟した卵子に一組の染色体が供給されるのです。「この乗り換えによる結合を長年にわたって維持することは、未成熟な卵子にとって大きな挑戦です」とハンター博士は言います。

もし染色体対が少なくとも1つの乗り換えによって結合されていないと、まるで混雑した群衆の中で離れ離れになった2人のように、互いのつながりを失ってしまう可能性があります。これにより、細胞が最終的に分裂する際に染色体が不正確に分離され、染色体が過剰または欠損した卵子ができてしまいます。これは不妊、流産、あるいはダウン症候群のような遺伝的状態を引き起こす可能性があります。ダウン症候群では、子供が21番染色体を余分に1本持って生まれ、認知障害、心臓欠陥、難聴などの問題につながります。

酵母からヒトへ

ハンター博士は、乗り換えがどのように形成され、このプロセスがどのように失敗して生殖上の問題を引き起こすのかを理解するために、長年を費やしてきました。このプロセスを酵母で研究することにより、研究者たちは、同調させた細胞集団におけるダブルホリデイジャンクションの解消という分子イベントを直接視覚化することができます。

研究者たちは、これらのジャンクションに結合し、処理する数十のタンパク質を特定してきました。ハンター博士と当時のポスドク研究員であったシャンミン・タン博士（Shangming Tang, PhD）（現在はバージニア大学の生化学・分子遺伝学の助教）は、「リアルタイム遺伝学」と呼ばれる技術を用いて、これらのタンパク質の機能を調査しました。この方法を用いて、彼らはジャンクション関連構造内の特定のタンパク質を1つ以上分解させる細胞を作成しました。そして、これらの細胞からDNAを分析し、ジャンクションが解消されたか、そして乗り換えを形成したかどうかを確認することができました。このようにして、彼らはタンパク質のネットワークが協調して機能し、乗り換えが確実に形成される全体像を構築したのです。

「この戦略によって、私たちは以前は不可能だった問いに答えることができました」とハンター博士は言います。

研究者たちは、コヒーシンなどの重要なタンパク質が、STR複合体（ヒトではブルーム複合体として知られる）と呼ばれる酵素が、乗り換えを形成する前にジャンクションを不適切に解体するのを防いでいることを特定しました。

「それらはダブルホリデイジャンクションを保護しているのです」とハンター博士は言います。「それが重要な発見です。」

この酵母における長年にわたる研究プロジェクトは、そのプロセスが進化の過程でほとんど変化していないため、ヒトの生殖に広く関連しています。ダブルホリデイジャンクションの保護の失敗は、ヒトの不妊問題に関連している可能性があります。

この研究には、ポスドクのタン博士に加え、UCデービス校生物科学部の7人の学部生、ジェニファー・クー氏（Jennifer Koo）、モハマド・プールホセインザデ（氏Mohammad Pourhosseinzadeh）、エメラルド・グエン氏（Emerald Nguyen）、ナタリー・リウ氏（Natalie Liu）、クリストファー・マ氏（Christopher Ma）、ハニュ・ル氏（Hanyu Lu）、モニカ・リー氏（Monica Lee）が貢献しました。

論文の共著者には、いずれもハンター研究室のメンバーであるサラ・ハリリ氏（Sara Hariri）、レジーナ・ボーン氏（Regina Bohn）、ジョン・E・マッカーシー氏（John E. McCarthy）が含まれています。

ハンター博士の研究は、米国国立衛生研究所（NIH）およびハワード・ヒューズ医学研究所から資金提供を受けています。彼の研究はまた、UCデービス総合がんセンター、米国がん協会、コンサーンがん研究財団、およびデイモン・ラニヨンがん財団からも資金提供を受けています。

ハンター博士の乗り換えと相同組換えに関する研究は、同大学のプロテオミクス・コア施設、MCB光学顕微鏡イメージング施設、ゲノムセンター、マウス生物学プログラム、および総合がんセンターの高度な科学施設を利用しています。

 写真：マウス卵母細胞における交叉を伴う対になった染色体を示している。 (Credit: Hunter lab/UC Davis)

[News release] [Nature article]