骨髄移植なしでは成人まで生きることが難しい、過酷な遺伝性疾患「ファンコニ貧血」。しかし、その中でも特に重篤で、多くの場合、生まれることさえ許されない病態があることが明らかになりました。その原因となる、これまで謎に包まれていた一つの遺伝子の正体に、日米独印の研究者たちの連携が迫ります。ファンコニ貧血は、骨髄不全とがんへの罹患しやすさを特徴とする、生命を脅かす進行性の希少遺伝性疾患です。
この疾患を持つほとんどの人は、骨髄移植と定期的ながん検診を受けなければ、成人期まで生き延びることができません。しかし、新しい研究により、ファンコニ貧血経路における特定の一つの遺伝子の変異が、さらに重篤な形態の疾患を引き起こし、この変異を持つ多くの胎児が出生まで生存できないことが示されました。この sobering（ sobering）な発見は、『Journal of Clinical Investigation』誌に掲載され、この遺伝子を`FANCX`と特定し、それがDNA修復にいかに不可欠であるかを実証しています。
「衝撃的なのは、その重篤さです」と、ロックフェラー大学（Rockefeller）ゲノム維持研究室の室長であるアガタ・スモゴルゼフスカ博士（Agata Smogorzewska, MD, PhD）は語ります。「私たちは多くの流産や、長く生きられない子供たちを目の当たりにしており、この遺伝子と、それが関連するDNA修復経路が、多くの種類の幹細胞にとっていかに重要であるかを物語っています。」このオープンアクセスの論文は、「「Deficiency of the Fanconi Anemia Core Complex Protein FAAP100 Results in Severe Fanconi Anemia（ファンコニ貧血コア複合体タンパク質FAAP100の欠損は重度のファンコニ貧血を引き起こす）」」と題されています。
患者から経路へ
ファンコニ貧血は、DNA鎖間架橋と呼ばれるDNA鎖間の共有結合を除去するゲノム修復プロセスを制御する遺伝子の変異によって引き起こされます。`FANCX`遺伝子はこの修復経路に明らかに関与している一方で、ファンコニ貧血患者においてこの特定の遺伝子が変異している例は見つかっていませんでした。「クライオEM構造から、`FANCX`タンパク質が、同じく欠損するとファンコニ貧血を引き起こす他の2つのタンパク質、FANCBとFANCLと強固な複合体を形成することが示されていました」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「`FANCX`変異を持つファンコニ貧血患者が一人も知られていなかったのは、驚くべきことでした。」
そんな中、ニューヨークのある家族が、複数回の流産と、生存不可能な発達異常を持つ新生児を経験し、マウントサイナイ医科大学のチームによる治療を受けました。この医師兼科学者たちのチームは血液検査を依頼し、胎児と新生児をファンコニ貧血と診断しました。そして、ニューヨーク大学の未診断疾患プログラムが、全エクソーム解析を含む様々なシーケンシング技術を用いて、当時は`FAAP100`として知られていた`FANCX`遺伝子に変化が起こっていることを突き止めたのです。
しかし、これらの遺伝的変化と疾患との関連性は、スモゴルゼフスカ博士の研究室（実験はバイオメディカルフェローのベンジャミン・ハリソン氏（Benjamin Harrison）が担当）、ギラード・エヴロニー氏（Gilad Evrony）率いるニューヨーク大学チーム、そしてブルース・ゲルブ氏（Bruce Gelb）とキャシー・ミンツ氏（Cassie Mintz）率いるマウントサイナイチームとの共同研究によってはじめて確立されました。研究者たちは協力して、`FANCX`の変異によって引き起こされる、これまで知られていなかった進行性の高いファンコニ貧血の存在を確認したのです。検査により、新生児からは`FANCX`によって作られるタンパク質が欠損しており、正常な遺伝子コピーが一つもない状態では、新生児のファンコニ貧血DNA修復経路が機能不全に陥っていることが実証されました。
この時、`FAAP100`は正式に`FANCX`という別名を与えられ、現在ファンコニ貧血患者で変異が知られている23の遺伝子の一つとしての地位を示すことになりました。この結果は、`FANCX`が異常に進行性の高い疾患を引き起こす新しいファンコニ貧血遺伝子であることを確立しました。
「時には、経路の研究から始めて患者の変異を見つけることもありますが、逆に患者から始めてそこから経路を定義することもあります」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「ファンコニ貧血は後者であることが多く、ほとんどのファンコニ貧血遺伝子は患者を研究した後に同定されました。」
希少疾患研究における連携
スモゴルゼフスカ博士らは、これまで`FANCX`変異を持つファンコニ貧血患者が現れなかったのは、これらの変異が非常に重篤であるためではないかと考え始めました。「このタンパク質がなければ、胎児が生存する可能性は低いでしょう」と彼女は言います。「もし私たちが流産を繰り返す家族で`FANCX`変異を探し始めれば、保因者である親がもっと多く見つかるだろうと予測しています。」
実際に、インドのカストゥルバ医科大学の協力を得て、チームはすぐに2回の流産を経験した2例目の家族を特定しました。その家族由来の変異タンパク質の研究により、正常な機能が欠如していることが明らかになりました。一方、ドイツのヴュルツブルク大学のデトレフ・シンドラー（Detlev Schindler）氏率いるグループは、4年前に胎児から採取した細胞サンプルにおける`FAAP100`変異に関する予備報告を既に行っており、同様にこの遺伝子の変異がファンコニ貧血を引き起こすと結論付けていました。ファンコニ貧血がん財団が主催したシンポジウムでのその発表が、論文発表の連携につながり、シンドラー氏の論文はスモゴルゼフスカ博士らの論文と同時にJCIに掲載されました。
「財団は、重要なファンコニ貧血研究の多くを可能にしてくれます」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「支援活動や助成金だけでなく、シンポジウムは家族、患者、臨床医、研究者らを一堂に会させ、私たちが協力し、競い合い、そして今回のように、共同で発表することを可能にしてくれるのです。」
`FANCX`をファンコニ貧血遺伝子として確立し、このDNA修復経路の重要性を強調すること以上に、今回の発見は保因者である親が家族を築く助けになるかもしれません。スモゴルゼフスカ博士は、臨床医が体外受精（IVF）の際に`FANCX`変異をスクリーニングし、健康な胚だけを移植対象として選ぶ未来を思い描いています。「私たちはまもなく、これらの変異を持つ家族が将来の妊娠でファンコニ貧血を防ぐ手助けができるようになるかもしれません。私たちは今、何を探すべきかを知っているのです。」
画像；FANCB-FANCL-FAAP100（現在はFANCX）タンパク質からなるファンコニー貧血コア複合体の 「心臓 」は、コア複合体の残りの部分の集合を可能にし、下流のDNA修復に必要である。
[News release] [Smogorzewska JCI paper] [Schindler JCI paper]
