細胞には、DNAを複製して新たな細胞に送り込む装置がある。また、ポリメラーゼと呼ばれる同じ類の装置は、RNAメッセージを構築する。これは、中央のDNAレポジトリにあるレシピからコピーされたメモのようなもので、より効率的にタンパク質に読み込まれるようになっている。しかし、ポリメラーゼは、DNAからDNAまたはRNAへの一方向にしか働かないと考えられていた。そのため、RNAメッセージがゲノムDNAのレシピブックに書き戻されるのを妨げていた。今回、トーマス・ジェファーソン大学の研究者らは、RNAセグメントをDNAに書き戻すことができることを初めて証明した。これは、生物学の中心的なドグマに挑戦するものであり、生物学の多くの分野に影響を与える可能性がある。
フィラデルフィアにあるトーマス・ジェファーソン大学の生化学・分子生物学准教授、Richard Pomerantz博士は、「この研究は、RNAのメッセージをDNAに変換するメカニズムを細胞内に持つことの意義を理解する上で、他の多くの研究への扉を開くものだ」と述べている。ヒトのポリメラーゼがこのようなことを高効率で行えるという現実は、多くの疑問を投げかける。例えば、今回の発見は、RNAメッセージがゲノムDNAを修復したり書き換えたりするためのテンプレートとして利用できることを示唆している。
この研究成果は、2021年6月11日、学術誌「Science Advances」のオンライン版に掲載された。このオープンアクセス論文は、「PolθはRNAを逆転写し、RNAによるDNA修復を促進する（Polθ Reverse Transcribes RNA and Promotes RNA-Templated DNA Repair ）」と題されている。
Pomerantz博士のチームは、筆頭著者であるGurushankar Chandramouly博士をはじめとする共同研究者とともに、ポリメラーゼ・シータと呼ばれる非常に珍しいポリメラーゼを調べることから始めた。哺乳類細胞に存在する14種類のDNAポリメラーゼのうち、細胞分裂に備えてゲノム全体を複製する作業の大部分を担っているのは3種類だけである。残りの11個のポリメラーゼは、DNAの切れ目やエラーを検出して修復することに主に関わっている。ポリメラーゼ・シータは、DNAを修復するが、非常にエラーが起こりやすく、多くのエラーや突然変異を起こする。そこで研究者らは、ポリメラーゼ・シータの「悪い」性質の一部が、ウイルスによく見られる別の細胞内機械、すなわち逆転写酵素と共通していることに気づいた。HIVの逆転写酵素は、ポリメラーゼと同様、DNAポリメラーゼとして働くが、RNAを結合したり、RNAをDNA鎖に戻したりすることもできる。
一連の実験で、研究者らはポリメラーゼ・シータを、この種のものとしては最もよく研究されているHIVの逆転写酵素と比較した。その結果、ポリメラーゼ・シータは、HIVの逆転写酵素と同様に、RNAのメッセージをDNAに変換することができ、実際にDNAからDNAへの複製よりも優れた働きをすることがわかった。ポリメラーゼ・シータは、DNAをDNAに複製するときよりも、RNAテンプレートを使って新しいDNAメッセージを書き込むときのほうが効率がよく、エラーも少なかったことから、この機能が細胞内での主要な目的である可能性が示唆された。
研究グループは、南カリフォルニア大学のXiaojiang S. Chen博士の研究室と共同で、X線結晶構造解析を行い、ポリメラーゼtaの構造を明らかにした。その結果、ポリメラーゼtaの分子は、より大きなRNA分子に合わせて形を変えることができることがわかった。
「ポリメラーゼ・シータの主な機能は逆転写酵素であることが示唆されている」とPomerantz博士。「健康な細胞では、この分子の目的はRNAを介したDNA修復にあると考えられるが、癌細胞などの不健康な細胞では、ポリメラーゼ・シータが高発現し、癌細胞の成長や薬剤耐性を促進する。ポリメラーゼ・シータのRNAに対する活性が、DNA修復や癌細胞の増殖にどのように寄与しているのか、今後の解明が楽しみだ」と述べている。
その他の著者には、Jiemin Zhao、Shane McDevitt、Timur Rusanov、Trung Hoang、Nikita Borisonnik、Taylor Treddinick、Felicia Wednesday Lopezcolorado、Tatiana Kent、Labiba A. Siddique、Joseph Mallon、Jacklyn Huhn、Zainab Shoda、Ekaterina Kashkina、Alessandra Brambati、Jeremy M. Starkが含まれている。
[News release] [Science Advances article]
BioQuick News：Human Polymerase Theta Reverse Transcribes RNA into DNA and Promotes RNA-Mediated DNA Repair
