「In vivo adenine base editing ameliorates Dravet syndrome phenotypes in a mouse model（生体内腺嘌呤塩基編集はドラベ症候群モデルマウスの病態を改善する）」アンドリュー・T・ネルソン（Andrew T. Nelson）博士 、ソフィー・F・ヒル（Sophie F. Hill）博士 、そしてデヴィッド・R・リュー（David R. Liu）博士 らの研究チームは、サイエンス・トランスレーショナル・メディシン（Science Translational Medicine）誌において、アデニン塩基エディター（adenine base editor: ABE）を用いてドラベ症候群（Dravet syndrome: DS）の根本的な原因となる遺伝子変異を直接修復する画期的な研究成果を発表しました 。
ドラベ症候群（DS）は、薬が効きにくい難治性てんかんや温度敏感性発作、認知障害を特徴とし、てんかんによる突然死の発生率が高い、深刻な神経発達障害です 。DSの多くは、電位依存性ナトリウムチャネルの サブユニットをコードする SCN1A 遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされます 。現在承認されている治療法は症状を管理する対症療法のみであり、疾患の根本原因を修正することはできません 。
ネルソン博士らのチームは、DS患者に見られる代表的な再発変異「SCN1AR613X」を直接修復するために、ABE戦略を最適化しました 。まず、人工的に作製したホモ接合型 SCN1AR613X ヒト胚性腎臓293T細胞およびマウスNeuro-2a細胞において、それぞれ72%と92%という高い修復効率を確認しました 。
続いて、人間のDS病態を再現したヘテロ接合型 Scn1aR613X モデルマウスへの生体内投与試験を行いました 。最適化されたABEシステムを2つの腺関連ウイルス9型（adeno-associated virus serotype 9: AAV9）ベクターに搭載して投与したところ 、新生児マウスの脳（大脳皮質）において極めて効率的なDNAおよびmRNAの編集（それぞれ59%と97%）が確認されました 。この治療により、パルブアルブミン発現抑制性ニューロンの興奮性とナトリウム電流が野生型レベルまで回復しました 。
この劇的な修復効果により、マウスの自発性および温度誘発性の発作が軽減されただけでなく、生後45日時点での生存率が未治療（媒介物投与）群の27%に対して、ABE治療群では90%へと約3.3倍の大幅な向上を記録しました 。さらに、生後12日の段階で治療を開始したマウスにおいても、60日生存率が未治療群の27%から82%へと約3.0倍に改善することが確認されました 。
本研究データは、ABEを用いて SCN1A 変異を正確に修復する戦略の有効性を証明するものであり、ドラベ症候群やその他の神経発達障害に対する精密なゲノム編集治療の大きな可能性を浮き彫りにしています 。
