テキサス大学MDアンダーソン癌センターの研究者らによる新たな発見により、炎症と膵臓癌発症との間の長年にわたる関係が明らかになった。2021年9月17日にScience誌のオンライン版に掲載された研究結果によると、膵臓細胞は、繰り返される炎症エピソードに対する適応反応を示し、最初は組織の損傷を防いでいるが、変異型KRASが存在すると腫瘍の形成を促進することがわかったという。著者らは、膵臓癌の約95％に見られる変異型KRASが、この適応反応をサポートすることで、癌の原因となる変異を維持しようとする選択圧が働くことを明らかにした。Science誌に掲載された論文は「炎症の上皮的記憶は組織の損傷を抑制する一方で膵臓の腫瘍化を促進する（Epithelial Memory of Inflammation Limits Tissue Damage While Promoting Pancreatic Tumorigenesis）」と題されている。
「我々は、一過性の炎症事象が上皮細胞の長期的なトランスクリプトームおよびエピジェネティック・リプログラミングを誘発し、炎症が治まった後も発癌性KRASと協力して膵臓腫瘍を促進することを発見した」「繰り返し起こる膵炎では、組織の損傷を抑えるためにKRASの変異を早期に獲得することができる。このことは、変異した細胞を選択するための強い進化圧力の存在を示唆しており、膵臓癌に変異したKRASがほぼ共通して存在することを説明できる可能性がある。」と、責任著者であるゲノム医学助教のAndrea Viale医学博士は述べている。
炎症と癌の関係を解明
炎症は、いくつかの癌種における腫瘍の発生と長い間関連していたが、その具体的な理由はこれまで明らかになっていなかった。共同研究者のEddardo Del Poggetto博士（ポスドク）とI-Lin Ho大学院生（Viale研究室）を中心とする研究チームは、膵臓の炎症が膵臓癌のリスクを高めるとされる膵炎が、膵臓の上皮細胞に及ぼす影響を調べた。
研究者らは、KRAS駆動膵臓癌の誘導モデル系で、一過性の炎症を起こした。炎症はすぐに膵臓細胞の病理学的変化を引き起こしたが、それらは1週間以内に消失した。このことから、炎症は上皮細胞に長期的な変化をもたらし、変異型KRASと協力して癌の発生を促進することが示唆された。
1回の炎症後の上皮細胞を詳細に分子解析したところ、遺伝子発現とエピジェネティックな制御が大幅にリプログラミングされ、組織の損傷が回復した後も持続していることがわかった。このリプログラミングは、細胞の生存、増殖、胚の発生に関連する経路を活性化し、これらの経路は、癌の発生時に活性化する経路と類似していた。
上皮の記憶が膵炎再発時の組織損傷を抑える迅速な対応を可能にする
炎症による細胞のリプログラミングは、膵臓のアシナール細胞が管状細胞の特徴を獲得する可逆的なプロセスであるacinar-to-ductal metaplasia (ADM)の獲得も促した。腺房細胞は消化酵素の産生・分泌を担い、管房細胞は消化酵素を小腸に運ぶ役割を担っている。ADMは、膵臓の損傷に対応して通常発生するプロセスであるが、膵臓癌の前駆体であると考えられている。
上皮記憶の状況では、炎症エピソードが繰り返されると、細胞損傷の兆候が最小限に抑えられた状態でADMが急速かつ広範囲に出現することから、細胞のリプログラミングによって組織損傷の蓄積から膵臓が守られていることが示唆された。今回の発見により、ADMは癌の前駆状態ではなく、炎症に対する適応反応であることも明らかになった。
これまでの研究では、KRAS遺伝子の変異がADMを誘発し、安定化させることが明らかになっている。今回、著者らは、繰り返し炎症を起こしている間にKRASの変異を誘発すると、ADMがより顕著になり、組織の損傷はほとんどないことを示した。このことから、炎症を起こしている細胞は、ADMを促進し、損傷の蓄積を抑えるKRAS変異などの変化を強く選択しているのではないかと著者らは予測している。
Ho研究員は、「我々が観察した上皮記憶を細胞がどのように維持しているのかについては、今後さらに解明していきたいと考えているが、今回のデータは、KRASが膵炎時に最初に有益な役割を果たしていることを示唆している。」「普遍的なドライバー変異をもつ他の癌でも、癌の発生とは関係のない何らかの目的に基づいて、その変異を選択する強い圧力がある場合には、同様の現象が起こる可能性がある」と述べている。
研究チームは現在、膵臓のADMを活性化しながら、KRASの変異に対する選択圧力に対抗する戦略を開発している。この研究がうまくいけば、膵炎の新しい治療法を提供し、膵臓癌の発生を防ぐことができるかもしれない。
BioQuick News：Link Between Inflammation and Pancreatic Cancer Development Clarified
