ニーマン・ピック病C型の進行を左右する神経炎症—新たなバイオマーカーTSPOの可能性

認知症は高齢者だけの病気ではない

「認知症は一般的に高齢者の病気と考えられていますが、小児期に発症し、30歳前後で死に至る認知症も存在します。ニーマン・ピック病C型（NPC）がその一例です」と、DZNEミュンヘン拠点の神経科学者であるサビナ・タヒロヴィッチ博士（Sabina Tahirovic）は説明します。

ドイツ国内では、NPCの患者数は約150人と推定されています。この疾患は、脂質代謝を制御する2つの特定の遺伝子に突然変異が生じることで発症します。その結果、脂質分子が脳やその他の臓器に蓄積し、運動障害だけでなく、認知症を含む重篤な精神神経症状を引き起こします。

バイオマーカーの必要性

「NPCは診断が確定するまでに数年かかることが多く、患者は複数の医師の診察を受けることになります。原因となる遺伝子変異の特定は比較的容易ですが、NPCは非常に稀な病気であるため、診断の候補に挙がりにくいのです」とタヒロヴィッチ博士は説明します。

脂質代謝に作用する特定の薬剤が症状を緩和することは分かっていますが、現在のところ、NPCの進行を完全に止める治療法は確立されていません。「NPCの遺伝的原因は解明されていますが、病態の進行に関与するメカニズムについては未解明な部分が多く残されています。今回の研究により、神経炎症がNPCの重要な要因であることが明らかになりました。加えて、TSPOが疾患のモニタリングや治療反応の評価に有用なバイオマーカーとなる可能性が示されました」とタヒロヴィッチ博士は述べています。

「近年、NPCの新たな治療法が開発されつつあります。そのため、臨床効果や病態の進行を評価するためのバイオマーカーが急務となっています。」と彼女は続けます。

病的なカスケード反応

これまでの研究成果を基に、タヒロヴィッチ博士とそのチームは「ミクログリア（microglia）」に焦点を当てました。ミクログリアは脳の免疫システムを構成する細胞であり、本来は病原体やその他の脅威から脳を守る役割を担っています。しかし、NPCでは逆に有害な影響を及ぼしている可能性が示されました。

「私たちは、ミクログリアがNPCの病理に積極的に関与し、脳内で有害な神経炎症反応を引き起こしていることを明らかにしました」とタヒロヴィッチ博士は述べています。

「全体として、これらの免疫細胞は、他の脳細胞も巻き込んで最終的に神経損傷を引き起こす『病的なカスケード』の一部であると考えられます。現在のNPC治療は、細胞内の脂質量を減らすことを主な目的としていますが、今回の研究結果は、炎症の重要性を強調するものです。そのため、脂質低下療法と免疫調節を組み合わせることが、今後の治療戦略として有望であると考えています。」

新たなバイオマーカーの可能性

本研究では、マウスおよび細胞培養の実験に加え、NPC患者から採取した血液サンプルやPETスキャンデータを分析しました。これには、LMU病院の核医学部門および神経内科部門との共同研究が含まれています。

「トランスロケータータンパク質（TSPO）は、さまざまな脳疾患における炎症の一般的なマーカーとして知られています。しかし、NPCにおいてTSPOがミクログリアの活性化や疾患の進行と関連していることは、これまで知られていませんでした。特に、NPC患者に見られるミクログリアの過剰な活性化が、TSPOレベルの顕著な増加として反映されていることを発見しました」とタヒロヴィッチ博士は説明します。

「TSPOはすべての細胞のエネルギー産生を担うミトコンドリアに存在するため、ミクログリアのエネルギー需要が増大すると、それに応じてTSPOの発現も増加するようです。

「このことから、TSPOは病態のモニタリングに有用なマーカーとなる可能性があります。つまり、NPCの進行状況を評価し、今後の予測を立てるために役立つかもしれません。」

さらに、TSPOは治療効果の評価にも応用できる可能性があります。「これは、NPCの症状を緩和する薬剤であるN-アセチル-L-ロイシン（N-acetyl-L-leucine）を投与された患者のデータから推測されます。この薬剤は最近、米国当局によってNPC治療薬として承認されました」とタヒロヴィッチ博士は述べています。

「私の考えでは、TSPOはアルツハイマー病やパーキンソン病など、他の一般的な神経変性疾患で使用されている既存のバイオマーカーのセットに加える価値があるでしょう。これらを組み合わせて、NPCの臨床試験でその有用性を検証するのは理にかなっていると思います。」

PETスキャンと血液検査の可能性

TSPOは、PETスキャン（陽電子放射断層撮影）を用いて脳内で可視化することができます。この技術は、専門の医療機関や分子イメージング施設で利用可能です。

「TSPOはNPCの臨床研究だけでなく、臨床診断においても有用である可能性があります。PETスキャンは、小児患者にとっては動かずに検査を受ける必要があるため難しい場合もありますが、NPCの影響を受ける高齢の患者では実施可能であることを確認しました」と、LMU病院の神経イメージング専門家であるマティアス・ブレンデル教授（Matthias Brendel）は述べています。

さらに、これまでの研究および本研究のデータによると、特定の血液細胞がミクログリアの特徴を反映することが示唆されています。特に、血液中のマクロファージ（macrophages）はミクログリアと同様の細胞であるため、TSPOの評価に利用できる可能性があります。

「現在のTSPOモニタリング用のアッセイ（測定法）は、臨床でのルーチン検査にはまだ複雑すぎるかもしれません。しかし、今後の技術開発によって、実用化の道は開かれるでしょう」とタヒロヴィッチ博士は述べています。

「総合すると、今回の研究はNPCの基本的な病態メカニズムを新たな視点から解明するとともに、NPC患者の診断や治療における実際的な応用の可能性も示しています。」

DZNEについて

ドイツ神経変性疾患センター（DZNE: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen）は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、認知症や運動障害を伴う神経変性疾患の研究において世界有数の研究機関です。これらの疾患は、患者やその家族だけでなく、社会や医療経済にも大きな負担をもたらしています。DZNEは、予防、診断、ケア、治療の新たな戦略の開発と実用化に大きく貢献しています。DZNEはドイツ国内に10か所の研究拠点を持ち、国内外の大学、大学病院、研究機関と連携して研究を行っています。DZNEは国からの助成を受けており、ヘルムホルツ協会（Helmholtz Association）およびドイツ健康研究センター（German Centers for Health Research）のメンバーです。

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写真：Dr. Sabina Tahirovic 

[News release] [Science Translational Medicine abstract]