私たちの体は、未知の病原体と戦うために、驚くほど巧妙な免疫システムを備えています。その最前線で活躍するのが「抗体」ですが、この抗体がどのようにしてこれほど迅速かつ正確に作り出されるのか、長い間謎に包まれていました。特に、リンパ節内に存在する「胚中心」という微小な構造は、まるで高速進化マシンのように抗体を改良し続ける場所です。しかし、急速な進化には通常、質の低下という代償が伴うはず。では、胚中心はどのようにして、この矛盾を乗り越えているのでしょうか？最新の研究が、ついにその驚くべき秘密の一端を明らかにしました。それは、増殖のスピードを優先する際には変異を一時的に抑制するという、巧みな戦略だったのです。
胚中心は、高速で進化する機械のようなものです。リンパ節にある小さな集合体である胚中心は、変異と増殖を通じて抗体を洗練させ、最終的にはさまざまな病原体を抑制するように適応した高親和性B細胞を産生します。しかし、急速な進化には代償が伴うはずです。ほとんどの変異は有害であるため、細胞分裂のたびに絶え間ない変異が起こり、それが抑制されない増殖と組み合わさると、大惨事を招くはずです。B細胞がどのようにして、これほど迅速に変異し、かつ同時に改善していくのかは、長年の謎でした。今回、先進的なイメージング技術により、胚中心の秘密兵器が明らかになりました。それは、急速な増殖中に変異を抑制する能力です。この組み込まれた安全装置により、胚中心は抗体の品質を損なうことなく、成功したクローンを大量生産できるのです。この発見は、2025年3月19日にネイチャー誌に掲載された論文「Transient Silencing of Hypermutation Preserves B Cell Affinity During Clonal Bursting（クローン増殖中の超変異の一時的サイレンシングはB細胞の親和性を維持する）」で発表され、免疫システムがどのようにしてスピードと正確性のバランスを取っているのかというパラドックスを解決しました。この論文はオープンアクセスで公開されています。
「胚中心は、一見すると両立不可能な2つのこと、つまり2つのことを同時に行うための非常に賢い戦略を用いています」と、ロックフェラー大学リンパ球ダイナミクス研究室の室長であるガブリエル・D・ヴィクトラ博士（Gabriel D. Victora, PhD）は述べています。
変異と検証
1990年代初頭以来、科学者たちはB細胞の進化が特異であることを知っていました。当時の数理モデリングは、胚中心が変異と選択を交互に行うことで抗体を改善することを示唆していました。つまり、分裂サイクルごとに1回変異が起こり、その後に検証段階が続き、有害な変異を持つB細胞は死滅し、最も強力な抗体を持つB細胞が増殖するというものです。この「変異と検証」という枠組みは、数十年にわたり私たちのB細胞進化の理解を形作ってきました。
「この特定のモデルは、数理モデリングが免疫学に最も貢献したものの1つです」とヴィクトラ博士は言います。
しかし2016年、ヴィクトラ博士の研究室はクローン増殖という現象を発見しました。これは、単一のB細胞が非常に急速に増殖し、胚中心全体を占拠してしまう現象です。このような抑制されない増殖は、1990年代に提案された慎重な段階的プロセスとは適合しませんでした。その後、2021年に同研究室は、クローン増殖が彼らが「慣性」細胞周期と名付けたものによって起こることを示しました。これは、B細胞が各ラウンド間で選択なしに継続的に増殖するものです。これらの発見はいずれも、「変異と検証」モデルとは一致しませんでした。「ある時点で、慣性サイクル中は変異を防ぐルールがあるに違いないと気づきました」とヴィクトラ博士は語ります。
休止と増殖
この捉えどころのないルールを見つけるために、研究チームは数多くの高度なイメージング技術を使用しました。遺伝的細胞標識技術であるブレインボーイメージングを用いることで、彼らはクローン増殖、つまり単一のB細胞が非常に急速に分裂し、胚中心全体を占拠する様子を捉えることができました。驚くべきことに、これらの増殖から生じた細胞集団は予想よりも変異が少なく、B細胞が慣性増殖を行っている間は変異を「保留」していることが示唆されました。
次に、蛍光レポータータンパク質で操作されたマウスにおいて、研究者たちはB細胞が変異する細胞周期の正確な瞬間を特定しました。彼らが見出したのは驚くべきことでした。慣性サイクリング中、増殖しているB細胞は、まさに変異が起こる細胞周期の段階をスキップしていたのです。この発見を確認するため、彼らは画像ベース細胞ソーティングを使用し、B細胞を分離してシーケンシングを行い、休止状態にあるB細胞のみが変異を蓄積していることを実証しました。これにより、変異はこの段階に限定されており、一部のB細胞が慣性サイクル中に変異を回避する方法は、この段階をスキップすることであることが示されました。これらの発見を数理モデルと組み合わせることで、胚中心が動的に変異を調節し、速度を犠牲にすることなく最高親和性のB細胞を生成するために変異をオンオフしていることが確認されました。
「イメージングは、このプロジェクトを成功させる上で鍵となりました」と、ヴィクトラ研究室の研究員であり、2021年の論文の筆頭著者でもあるジュヒ・パエ博士（Juhee Pae, PhD）は述べています。「これらの技術を組み合わせることで、問題点を指摘し、スキップされている細胞周期の特定の段階を解明し、そしてどの細胞が変異を起こしているかを確認するために細胞を分離するのに役立ちました」。
この結果は、胚中心が抗体応答を最大限の効率で洗練させる方法を明らかにしています。B細胞が急速な増殖中に変異を抑制し、増殖後にのみ再開することを示すことで、この発見は、免疫システムが最良のB細胞のコピーを迅速に多数作成しつつ、感染と戦う能力を向上させる方法を説明しています。適応免疫を形成する正確なメカニズムに光を当てるこれらの原理は、ワクチン設計や免疫療法に広範な影響を与える可能性があります。
「私たちのリンパ節の中には、小さな進化マシンがあります。そして、胚中心の研究とは、細胞の塊がどのようにしてそのような効率的な機械を形成するのかを解明しようとすることだと考えています」とヴィクトラ博士は言います。
「これは非常に基本的な知識です」とパエ博士は付け加えます。「私たちは、自分の免疫システムがどのように機能しているのかを学んでいるのです」。
画像；マウスの腸間膜リンパ節で観察された、多色性で大きな胚中心集塊
