パソコンのOSがメジャーアップデートで書き換えられるように、私たちの免疫システムもウイルス感染によって「再プログラム」されることがあります。特にデング熱に一度感染すると、体には長期的な遺伝子の刷り込みが残され、その後の感染に対する体の反応が大きく変わることが明らかになりました。これは、ワクチン接種だけでは見られない現象です。なぜデング熱ワクチンは感染歴のある人により効果的なのか？ なぜ2度目の感染が重症化することがあるのか？ 今回ご紹介する研究は、この長年の謎を解き明かし、たとえ完璧ではないワクチンであっても安全に使用するための重要な知識を提供します。そしてこの発見は、将来的により安全で効果的なデング熱ワクチン開発への道を拓くものです。
この研究は、Duke-NUSメディカルスクールの科学者たちが国際的な研究チームと協力して行い、2025年9月8日に学術誌Medで発表されました。オープンアクセスの論文タイトルは「Dengue Virus Infection Reprograms Baseline Innate Immune Gene Expression（デングウイルス感染は、ベースラインの自然免疫遺伝子発現を再プログラムする）」です。
デング熱は、蚊が媒介するウイルスで、毎年、熱帯および亜熱帯地域で何百万人もの人々に影響を与えています。その症状は、発疹を伴う軽度の発熱から、出血や臓器不全を伴う生命を脅かす重篤な疾患まで多岐にわたります。デングウイルスには4つの異なる型があるため、誰もが生涯で最大4回感染する可能性があります。
現在、デング熱ワクチンには限界があります。それは、過去にデング熱に感染したことのある人に対して、より効果的に疾患を防ぐという点です。そのような人々では、ワクチン接種により4つの型すべてのデングウイルスによる疾患から保護されます。従来の考え方では、ワクチン接種が以前のデングウイルス感染によって生成された記憶免疫細胞を活性化し、残りの型のデングウイルスに対する防御を強化するとされていました。そのような既存の免疫細胞がなければ、ワクチン接種に対する免疫応答の質は劣ると考えられていました。
これらの理由から、世界保健機関（WHO）に承認されているワクチンは、複数回の接種が必要です。理論的には、1回目の接種で過去のデング熱感染後に形成されるものに似た免疫細胞を生成し、2回目の接種でこれらの細胞を活性化してデング熱に対する防御を強化するはずです。しかし、2回目の接種に対する免疫応答は、過去に感染歴のある人が1回の接種で得られる応答よりも依然として低いのが現状です。
ワクチン接種による免疫応答が、自然なデングウイルス感染とどのように異なるのかを理解するため、研究者たちは2018年から2020年にかけて米国で26人のボランティアを対象とした臨床試験を実施しました。参加者はデング熱ワクチンを90日間隔で2回接種しました。チームはその後、過去にデング熱に感染したことのあるボランティアと、そうでないボランティアからの血液サンプルを分析・比較しました。さらに、より広い代表性を確保するため、2022年から2023年にかけて、最近デング熱に感染していないシンガポールのボランティア約50人からも血液サンプルが提供され、分析されました。
チームは、ワクチンを接種する前でさえ、過去にデング熱に感染した人々はすでに特有の遺伝子活動パターンを示していることを発見しました。驚くべきことに、これらの遺伝子活動パターンは抗体を産生する記憶細胞ではなく、デングウイルスが感染する特定の種類の免疫細胞に見られました。
本研究の筆頭著者であり、Duke-NUSメディカルスクール新興感染症プログラムの主任研究科学者であるユージニア・オン博士（Dr Eugenia Ong）は、次のように説明します。
「私たちの発見は、自然なデング熱感染が免疫システムに長期的な遺伝的刷り込みを残すことを示しています。免疫システムは正常に戻るのではなく、新たなベースラインにリセットされるのです。これが、2度目の感染がしばしばより重症化する理由を説明するかもしれません。」
この新しいベースラインのため、過去にデング熱に感染した人々では、ワクチンの初回接種が、感染歴のない人々と比較してより強い免疫応答を引き起こすことを科学者たちは発見しました。自然感染とは異なり、ワクチン接種はこの刷り込みを残さないため、デングウイルスの感染歴がない人々の免疫応答は、ワクチンを2回接種しても、感染歴のある人々より低いままです。
この「訓練免疫」としても知られる長期的な刷り込みは、マラリアなどの他の感染症や、BCGなどの特定のワクチン接種後にも観察されています。本研究は、そのリストにデング熱を加え、感染の種類と強度の両方が重要であることを示しています。
本研究の上級著者であり、Duke-NUSメディカルスクール新興感染症プログラムのオオイ・エン・イオン教授（Professor Ooi Eng Eong）は、次のように説明します。
「スポーツのトレーニングと考えてみてください。免疫システムは、自然感染に相当する『本番の試合』によってのみ本格的なトレーニングを受けられます。ワクチン接種による軽いウォームアップでは、それを再プログラムするには不十分なのです。これは、免疫システムに刷り込みを残すために必要な免疫応答の閾値があることを示しています。」
研究者たちが発見した特定の刷り込みには、通常、感染に対して即時の抗ウイルス応答を引き起こす遺伝子が含まれていました。これらの遺伝子は、過去にデング熱に感染した人々では活動が低下していました。この応答の抑制は、ワクチン接種（弱毒化されたウイルス株を使用）によって引き起こされる感染が、デングウイルスに対する高レベルの抗体を生成することを意味します。しかし、この抑制された抗ウイルス応答は、別の型のデングウイルスによる2度目のデング熱感染が、しばしば重症化するリスクを高める理由も説明する可能性があります。
Duke-NUSメディカルスクールの研究担当上級副学部長であるパトリック・タン教授（Professor Patrick Tan）は、次のように述べています。
「デング熱がアジア、ラテンアメリカ、その他の熱帯地域で何百万人もの人々に影響を与え続ける中、この研究は感染が免疫システムをどのように再形成するかについての我々の理解における重大なギャップを埋めるものです。これらの洞察は、より良いワクチンを開発するためだけでなく、世界的および国内の保健政策を導くためにも不可欠です。Duke-NUSでは、このような発見が最もリスクの高いコミュニティを実際に保護することにつながるようにすることを目指しています。」
チームは、彼らの研究が免疫の再プログラミングの長期的影響と、それが他の感染症やワクチンへの応答に与える影響についてのさらなる研究を促進することを期待しています。また、この新しい証拠が、承認済みまたは承認間近のデング熱ワクチンに関する啓発活動や世界的な保健政策を形成することを望んでいます。科学者たちは、今後10年で完璧なデengueワクチンが開発される可能性は低いと考えていますが、現在のワクチンは不完全であっても、世界で年間推定1億件発生するデング熱の症例を減らすために安全に使用できると感じています。
画像：顕微鏡下で観察されたデング熱感染細胞(Credit: Summer Zhang, Duke-NUS Medical School)
