免疫療法は、体自身の免疫システムを活用してがんを治療する有効な方法として知られています。しかし、すべての患者がこの治療に反応するわけではありません。そのため、がん研究者たちは、より多くの人々にとって有効となる免疫療法を最適化する新しい方法を求めています。そして最近、Salk Instituteの科学者たちとその同僚たちは、ミトコンドリア（細胞の電力源）におけるエネルギー生産の初期段階を操作することで、マウスのメラノーマ腫瘍の成長を減少させ、免疫応答を強化することができることを発見しました。2023年9月21日に「Science」誌に掲載された研究では、この発見を「Manipulating Mitochondrial Electron Flow Enhances Tumor Immunogenicity（ミトコンドリアの電子フローを操作して腫瘍の免疫原性を強化する）」というタイトルの論文で詳しく紹介しています。
「腫瘍が成長の利点を得るとともに免疫システムを逃れる代謝状態をどのように取得するのかをより深く理解したかったのです。私はこれを"ダブルワミー"と呼んでいます」と、論文の共同上級著者であり、Salk InstituteのNOMIS Center for Immunology and Microbial Pathogenesisのディレクターであるスーザン・ケッチ博士（Susan Kaech）は語っています。「そして、私たちは腫瘍を免疫システムにより認識しやすくし、免疫療法に対して可能性が高い反応を示す方法を見つけました。」
以前は、がん細胞は酸素や糖を燃料としてミトコンドリアの代謝を利用するにも関わらず、ミトコンドリアに大きく依存していないと考えられていました。しかし最近の研究で、ミトコンドリアが腫瘍の成長において複数の重要な役割を果たしていることが明らかになりました。
「私の研究室や他の研究室からの最近の研究活動の急増が、ミトコンドリアが免疫システムや炎症をどのように制御するかを明らかにしています。そして、この研究はこの物語の新しい興奮する章を強調しています」と、共同上級著者であり、Salk InstituteのAudrey Geisel Chair in Biomedical Scienceの保持者であり、Salk InstituteのSan Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Agingのディレクターであるジェラルド・シャデル博士（Gerald Shadel）は述べています。
ケッチ博士とシャデル博士は、ミトコンドリアが腫瘍の成長と免疫システムががんを認識・応答する方法にどのように影響するかをより深く理解するために協力しました。この研究のため、彼らの研究室は、ミトコンドリアを通して電子を移動させることで、細胞内の主要なエネルギー供給分子であるアデノシン三リン酸（ATP）の生産につながる電子輸送鎖のキーステップを変更しました。
ミトコンドリア内でATPの生成を開始するために電子が流れる2つの主要なルートがあります。チームが電子を主にこれら2つのルートのうちの1つだけを通して強制的に流すと、代謝物質であるサクシネートの過剰生産が引き起こされました。サクシネートの蓄積により、核内の免疫遺伝子の発現が促進され、腫瘍の表面にMHCと呼ばれるタンパク質のレベルが増加しました。結果として、MHCのレベルが高まることで、「キラー」T細胞と呼ばれる特殊な免疫細胞が腫瘍細胞をより容易に認識することができるようになりました。
腫瘍細胞の代謝状態がその強化された成長特性を決定することは既知でしたが、この新しい発見は、ミトコンドリアの電子輸送への比較的単純な操作が、免疫検出を回避している腫瘍を、今や免疫システムの攻撃に非常に感受性が高いものに変換できることを示しています。
「ミトコンドリアの活動が腫瘍が免疫システムによってどれだけ認識されるかを決定するとは思っていませんでした」と、シャデル博士の研究室の上級研究員である共同第一著者のマンガルハラ博士は言います。
研究者たちは、正常な細胞に有害な影響を及ぼすことなく、このメカニズムを利用してがんと戦う方法を探求する予定です。彼らは、がん、免疫応答、および免疫療法の有効性におけるミトコンドリアの代謝の役割を研究し続ける予定です。
「私たちは、腫瘍細胞の抗原提示がどのように調整されるかという新しいメカニズムを見つけたと考えています」と、ケッチ博士の研究室の博士研究員である共同第一著者のヴァラナシ博士は述べています。「これらの発見は、今後の治療戦略についての私たちの考え方を変えるものです。」
他の著者には、Salkのメリッサ・A・ジョンソン、マニックス・J・バーンズ、グラディス・R・ロハス、パウ・B・エスパルザ・モルト、アルバ・G・サインズ、ニメシャ・タデパル、ガラブ・メディラッタ、ダン・チェン、ヤグムル・ファルサコグル、フィリペ・アラウジョ・ホフマン、ビアンカ・パリシ、ダイアナ・C・ハーグリーヴズなどがいます。そして、マサチューセッツ工科大学のキーン・L・アボット、マシュー・G・ヴァンダー・ハイデン、テンジン・クンチョク、コロラド大学アンシュッツのメルセデス・リンコン、およびイェール大学医学部のマーカス・ボーゼンバーグも含まれています。
Salk Institute for Biological Studiesについて
Salk Instituteは、生命そのものの秘密を解明することを目的としています。その世界クラスの受賞歴を持つ科学者のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の境界を押し広げています。初の安全かつ有効なポリオワクチンの開発者であるジョナス・ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利の研究機関であり、建築的なランドマークでもあります。選択的に小さく、性質上親密で、どんな挑戦にも恐れずに臨む場所です。詳細はwww.salk.eduをご覧ください。
[News release] [Science abstract]
