細胞死の二面性を解明—アポトーシス制御に関する新発見
MITの研究チームがC. elegansを用いた細胞死のメカニズムを解明。
生物の発生から老化に至るまで、細胞死は生命の不可欠なプロセスです。特に、アポトーシスと呼ばれる細胞死の過程が適切に機能しなければ、細胞が過剰に増殖し、がんや自己免疫疾患のリスクが高まる可能性があります。しかし、アポトーシスが制御を誤り、必要な細胞が失われると、神経変性疾患などの深刻な病気を引き起こすこともあります。
MITのマクガヴァン脳研究所（McGovern Institute for Brain Research）の研究者らは、微小な線虫カエノラブディティス・エレガンス（C. elegans）を用いた研究により、細胞死を防ぐ役割を持つはずのタンパク質が、逆に細胞死を促進する仕組みを解明しました。この研究はロバート・ホーヴィッツ教授（Robert Horvitz, PhD）を中心とするチームによって行われ、2024年10月9日にScience Advances誌に発表されました。
論文タイトルは「The Pro-Apoptotic Function of the C. elegans BCL-2 Homolog CED-9 Requires Interaction with the APAF-1 Homolog CED-4（C. elegansにおけるBCL-2ホモログCED-9のアポトーシス促進機能はAPAF-1ホモログCED-4との相互作用を必要とする）」です。
アポトーシスのメカニズムを解明
研究を主導したホーヴィッツ教授は、C. elegansを用いたアポトーシスの遺伝的制御機構の解明で2002年にノーベル生理学・医学賞を受賞した科学者です。
人間を含む哺乳類では、アポトーシスを制御するタンパク質が数十種類存在しますが、C. elegansではわずか数種類のタンパク質で制御されています。そのため、アポトーシスの異常が生じると、線虫の透明な体内で細胞数の変化を直接観察できます。
アポトーシスが不足すると、細胞が過剰に残り、異常な成長を示します。
アポトーシスが過剰になると、生存に必要な細胞が失われ、繁殖能力の低下や胚発生の失敗につながります。
ホーヴィッツ研究室は、アポトーシスを制御する遺伝子やタンパク質の役割を明らかにしており、それらがヒト細胞にも保存されていることを突き止めました。この研究はがんや神経変性疾患の新たな治療標的を見つける上で重要な知見を提供しています。
アポトーシスを促進する「CED-9」の意外な役割
C. elegansにおいて、アポトーシスの主要な調節因子はCED-3、CED-4、CED-9の3種類です。
CED-3、CED-4は細胞死を促進する。
CED-9はこれらの働きを抑え、細胞を保護する。
CED-9は、ヒトの抗アポトーシスタンパク質BCL-2に相当するタンパク質として知られており、一般的には細胞死を防ぐ役割を持つと考えられていました。しかし、1990年代からCED-9がアポトーシスを促進する可能性もあることが指摘されていました。
遺伝子変異が示したCED-9の二重機能
研究チームのピーター・レディエン（Peter Reddien, PhD）が博士課程在籍時に発見した異常なced-9変異が、CED-9のアポトーシス促進機能に関する重要な手がかりを提供しました。
CED-9の特定の変異が、アポトーシスの減少を引き起こすことを発見。
この変異は、CED-9がアポトーシス促進タンパク質CED-4と結合する能力を低下させる。
これにより、CED-9がCED-4と相互作用することでアポトーシスを促進している可能性が浮上。
従来のモデルでは、CED-9はCED-4をミトコンドリアに固定することで、CED-4がアポトーシスを誘導するのを防ぐと考えられていました。しかし、今回の研究では、CED-9がCED-4をミトコンドリアに固定することがむしろアポトーシスを促進することが示唆されました。
実験で確認されたCED-9の新たな機能
大学院生のノーラン・タッカー（Nolan Tucker）はCRISPR遺伝子編集技術を用いて、CED-9の異なる部位に変異を持つ線虫を作成。その結果、
特定の変異を持つCED-9がアポトーシスを促進できなくなる
その変異がCED-9のCED-4結合能力を低下させる
変異を持つ線虫では、CED-4がミトコンドリアではなく細胞核の縁に集まる
これらの結果から、CED-9がCED-4をミトコンドリアに結合させることがアポトーシス促進に必要であることが明らかになりました。
今後の展望
研究チームは、この発見がヒトのBCL-2を介したアポトーシス制御の理解にもつながると期待しています。ヒトのBCL-2も、がんに関与する変異が見つかっており、CED-9と同様にアポトーシスを抑制するだけでなく、促進する役割を持つ可能性があります。
ミトコンドリアがアポトーシスの調節に果たす役割も、C. elegansとヒトで共通しているため、本研究はがん、自己免疫疾患、神経変性疾患の新たな治療戦略につながる可能性があります。
写真：ロバート・ホーヴィッツ教授（Robert Horvitz, PhD）
