新たに開発された「CHARM」というエピジェネティック編集ツールは、脳全体でプリオンタンパク質を抑制することが可能です。これにより、致命的なプリオン病や他の神経変性疾患の治療法が大きく前進するかもしれません。
2024年6月27日に発表されたScience誌の論文「Brain-Wide Silencing of Prion Protein by AAV-Mediated Delivery of an Engineered Compact Epigenetic Editor（AAV媒介による工学的コンパクトエピジェネティックエディターの脳全体でのプリオンタンパク質サイレンシング）」において、研究者らは「CHARM」というコンパクトで多用途なエピジェネティック編集ツールを紹介しました。このツールは、脳全体でプリオンタンパク質を抑制することができ、致命的なプリオン病や有害なタンパク質の蓄積による他の神経変性疾患の効果的な初期治療への道を開きます。
プリオン病は、急速に進行する認知症と死を引き起こす壊滅的な神経変性疾患であり、プリオンタンパク質（PrP）が誤って折りたたまれて有毒な凝集体を形成し、神経細胞の死を招くことが原因です。マウスでの以前の研究では、神経細胞からPrPを除去することでプリオン病の進行を止め、症状を逆転させることが示されています。このことは、PrP発現を減少させる戦略が、症状の発現後でも有効な治療アプローチとなる可能性を示唆しています。しかし、現在のアプローチ（例えばCRISPRoff）では、PrPを発現する遺伝子の長期的かつ可逆的なサイレンシングは依然として課題となっており、よりコンパクトで強力かつ安全なエピジェネティックツールの開発が求められています。
このニーズに応えるために、エドウィン・ノイマン博士（Edwin Neumann, PhD）（ホワイトヘッド研究所、マサチューセッツ工科大学生物工学部）とその同僚らは、CHARM（Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase）と呼ばれるコンパクトでプログラム可能なエピジェネティックサイレンサーを開発しました。このツールは、プログラム可能なDNAメチル化を通じて高い特異性でターゲット遺伝子をサイレンシングすることができ、DNA配列の編集を必要としないため、コーディング領域やスプライスサイトを破壊するゲノム編集技術に比べて細胞毒性が低い可能性があります。
ノイマンらは、アデノ随伴ウイルス（AAV）を介してシステム全体にわたって脳内のほとんどの神経細胞でプリオン遺伝子を効果的にシャットオフできることを示しました。このアプローチにより、PrP発現が脳全体で80%以上減少し、治療効果を得るために認められている最小限のノックダウンを大幅に上回る結果が得られました。
さらに、著者らはターゲット遺伝子をサイレンシングした後に自己抑制するCHARMエディターを作成する能力を示し、神経細胞での慢性的な発現による潜在的な毒性やその他の有害な影響を回避しました。
「CHARMの開発により、ノイマンらはAAVを介して脳のようなターゲットが難しい臓器に遺伝子サイレンシングを行うための強力かつ安全な編集技術を導入しました」と、サイエンス誌の関連した展望記事でマデリン・ウィッテカー（Madelynn Whittaker）およびキラン・ムスヌル（Kiran Musunuru）は記述しています。
この研究は、プリオン病および他の神経変性疾患の治療に新たな可能性をもたらします。CHARMのようなコンパクトなエピジェネティック編集ツールは、将来的に広範な医療応用が期待されます。科学の進歩は日々続いており、今後の研究がさらに多くの命を救うことを期待しています。
