プロポフォール：一般的な全身麻酔薬が脳の安定性と興奮性のバランスを崩す。
麻酔科医が患者を無意識にするために使用できる薬剤は数多くありますが、これらの薬がどのようにして脳を無意識の状態にするのかは、長年の疑問でした。しかし、MITの神経科学者らは、一般的に使用される麻酔薬についてその問いに答えました。新しい神経活動解析技術を用いて、研究者らはプロポフォールが脳の正常な安定性と興奮性のバランスを乱し、無意識を引き起こすことを発見しました。
この薬は脳の活動をますます不安定にし、ついには意識を失わせます。「脳は興奮性と混沌の間の鋭い刃の上で機能しなければならない。神経細胞が互いに影響を与えるには十分に興奮している必要があるが、あまりにも興奮しすぎると混乱に陥ってしまう。プロポフォールは脳をこの狭い作動範囲に保つメカニズムを乱すようだ」と、MITのピカワー学習記憶研究所のピカワー神経科学のアール・K・ミラー教授（Earl K. Miller）は述べています。
この新しい発見は、7月15日にNeuron誌で発表されました。公開論文のタイトルは「Propofol Anesthesia Destabilizes Neural Dynamics Across Cortex（プロポフォール麻酔は皮質全体の神経動態を不安定にする）」です。ミラー教授と脳・認知科学教授であり、K.リサ・ヤン統合計算神経科学センター（ICoN）所長、MITのマクガヴァン脳研究所のメンバーでもあるイラ・フィーテ教授（Ila Fiete）が本研究のシニア著者です。また、MIT大学院生のアダム・アイゼン（Adam Eisen）とMITポスドクのレオ・コザチコフ（Leo Kozachkov）が論文の筆頭著者です。
意識の喪失
プロポフォールは脳内のGABA受容体に結合し、それを持つニューロンを抑制します。他の麻酔薬は異なる種類の受容体に作用し、これらの薬がどのようにして無意識を生じさせるのか、そのメカニズムは完全には理解されていません。
ミラー教授、フィーテ教授、および彼らの学生たちは、プロポフォールや他の麻酔薬が「動的安定性」として知られる脳の状態に干渉していると仮定しました。この状態では、ニューロンは新しい入力に反応するための十分な興奮性を持っているが、脳はすぐに制御を取り戻し、ニューロンが過剰に興奮するのを防ぎます。
これまでの研究では、麻酔薬がこのバランスにどのように影響するかについて矛盾した結果が得られていました。ある研究では、麻酔中に脳があまりに安定して反応しなくなり、意識を失うことが示唆されました。一方、他の研究では、脳が過度に興奮し、混沌とした状態に陥ることで無意識になることが示唆されています。
この矛盾の一因は、脳の動的安定性を正確に測定することが難しかったことにあります。意識が失われる際の動的安定性を測定することで、無意識が過剰な安定性によるものか、安定性の不足によるものかを判断することができます。
この研究では、研究者らはプロポフォールを投与された動物の脳で記録された電気活動を解析しました。この記録は、意識を徐々に失う1時間の間に行われました。記録は視覚、音の処理、空間認識、実行機能に関わる4つの脳領域で行われました。
これらの記録は脳全体の活動のごく一部をカバーしているため、研究者らは遅延埋め込み法という手法を用いました。この技術は、限られた測定から動的システムを特性化するために、各測定値に過去の測定値を加えて解析を行います。
この方法を使用することで、研究者らは脳が音などの感覚入力や神経活動の自発的な変動にどのように応答するかを定量化できました。
正常な覚醒状態では、神経活動は入力後に急上昇し、元の活動レベルに戻ります。しかし、プロポフォールの投与が始まると、脳はこれらの入力後に元の状態に戻るまでの時間が長くなり、過度に興奮した状態に留まるようになりました。この効果は徐々に強まり、ついには動物が意識を失うに至りました。
研究者によると、これはプロポフォールが神経活動を抑制することで不安定性をエスカレートさせ、脳が意識を失うことを示唆しています。
より良い麻酔の制御
この効果を計算モデルで再現できるか確認するために、研究者らは簡単な神経ネットワークを作成しました。プロポフォールが脳内で行うようにネットワーク内の特定のノードの抑制を強めたところ、ネットワーク活動が不安定化し、プロポフォールを投与された動物の脳で観察された不安定な活動と同様の現象が起こりました。
「我々は相互接続されたニューロンの簡単な回路モデルを見て、そこで抑制を強めると不安定化することがわかりました。つまり、抑制の増加が不安定性を生み出し、それが意識の喪失に結びつくと我々は示唆しています」とアイゼン氏は述べています。
フィーテ教授は次のように説明します。「抑制の強化がネットワークを沈黙または安定化させるのではなく、不安定化させるという逆説的な効果は、脱抑制によるものです。プロポフォールが抑制の駆動を強化すると、この駆動が他の抑制性ニューロンを抑制し、その結果、全体的な脳活動が増加します。」
研究者らは、他の種類のニューロンや受容体に作用する他の麻酔薬も、異なるメカニズムを通じて同じ効果に収束する可能性があると考えています。現在、その可能性を探求中です。
もしこれが事実であるなら、患者が経験する麻酔レベルをより正確に制御する方法の開発に役立つかもしれません。ミラー教授はエドワード・フッド・タップリン医療工学教授のエメリー・ブラウン（Emery Brown）氏とともに、脳のダイナミクスを測定し、リアルタイムで薬剤の投与量を調整するシステムを開発しています。
「異なる麻酔薬で共通のメカニズムが働いていることがわかれば、いくつかの調整をするだけで全ての麻酔薬をより安全にできる可能性があります。一つ一つの麻酔薬に対して安全プロトコルを開発するのではなく、すべての麻酔薬に共通するシステムを開発したいのです」とミラー教授は述べています。「手術室で使うすべての麻酔薬に異なるシステムを用いるのではなく、全てに対応できるシステムが望ましいのです。」
研究者らはまた、動的安定性を測定する技術を他の脳の状態、例えば神経精神障害にも適用することを計画しています。
「この方法は非常に強力であり、さまざまな脳の状態、異なる種類の麻酔薬、さらにはうつ病や統合失調症のような他の神経精神状態にも適用することができると考えています」とフィーテ教授は述べています。
