あらゆる感覚は世界の豊かさに対応しなければならないが、嗅覚を司る嗅覚系の挑戦はその比ではない。虹のすべての色を感じるためには、目の中に3つの受容体があれば十分だ。しかし、色鮮やかな世界は、何百もの分子で構成され、形や大きさ、性質が大きく異なる何百万もの匂いを持つ化学の世界の複雑さに比べると見劣りする。例えば、コーヒーの香りは、200種類以上の化学物質の組み合わせから生まれる。それぞれの化学物質は、構造的に多様であり、どれかだけではコーヒーの香りはしない。ロックフェラー大学の神経科学者Vanessa Ruta博士（写真）は、「嗅覚系は、わずか数百個あるいはそれよりも少ない嗅覚受容体によって、膨大な数の分子を認識しなければならない。他の感覚器官とは異なるタイプの論理を進化させなければならなかったことは明らかだ」と述べた。Ruta博士らは、嗅覚受容体が働いている様子を世界で初めて分子レベルで捉え、匂いの認識に関する数十年来の疑問に答えを提示した。
2021年8月4日にNature誌のオンライン版に掲載されたこの研究成果は、嗅覚受容体が、神経系の他の受容体ではほとんど見られない論理に従っていることを明らかにしている。ほとんどの受容体は、少数の選択された分子とロックアンドキー方式で結合するように精密に形成されているが、嗅覚受容体の多くは、それぞれが多数の異なる分子と結合する。様々な匂いに対応することで、各受容体は多くの化学成分に反応することができる。その結果、脳は受容体の組み合わせによる活性化パターンを考慮して匂いを把握することができる。Nature誌に掲載されたこのオープンアクセスの論文のタイトルは、「昆虫の嗅覚受容体における匂いの認識の構造的基盤（The Structural Basis of Odorant Recognition in Insect Olfactory Receptors）」と題されている。
全体的な認識
嗅覚受容体が発見されたのは30年前だが、一般的な分子イメージング手法が使えなかったこともあり、嗅覚受容体を実際に間近で見て、その構造や仕組みを読み解くことはできなかった。さらに、匂いの受容体の好みには法則性がないようで、個々の匂いの受容体は、構造的にも化学的にも異なる化合物に反応することがあるという。
「匂いの認識に関する基本的な理解を得るためには、1つの受容体がどのようにして複数の異なる化学物質を認識できるのかを知る必要がある。これは、嗅覚系の仕組みの重要な特徴であり、これまで謎とされてきたことだ」と、Ruta博士の研究室でポスドクを務めるJosefina del Mármol博士は語る。
そこで、Ruta博士とdel Mármol博士は、研究室の助手であるMackenzie Yedlin氏とともに、最近の最新技術である低温電子顕微鏡を利用して、匂いの受容体の構造を解明することにした。凍結した試料に電子線を照射するこの技術は、非常に小さな分子構造を、原子のひとつひとつまで立体的に明らかにすることができる。
研究チームが注目したのは、最近ゲノムが解読されたばかりの地上に生息する昆虫で、5種類の嗅覚受容体しか持たないイシノミ（jumping bristletail）だった。イシノミの嗅覚システムは単純だが、その受容体は、数十万種の昆虫に数千万のバリエーションが存在すると考えられている大規模な受容体ファミリーに属している。その多様性にもかかわらず、これらの受容体の機能は同じである。つまり、イオンチャネル（電荷を帯びた粒子が流れる孔）を形成し、受容体が標的とする臭気物質に遭遇したときにのみ開き、最終的に嗅覚を引き起こす感覚細胞を活性化するのである。
研究者らは、幅広い認識能力を持ち、テストした小分子の60％に反応したイシノミの受容体、OR5を選んだ。そして、OR5の構造だけでなく、一般的なにおいの分子であるオイゲノールや、虫除けスプレーであるDEETなどの化学物質と結合した状態も調べた。「この3つの構造を比較することで、多くのことがわかった」「綺麗に見えるのは、結合していない構造では孔が閉じているが、オイゲノールやDEETと結合した構造では孔が拡張し、イオンが流れる道ができていることだ」とRuta博士は述べた。
研究チームは、この構造をもとに、化学的に異なる2つの分子が、受容体のどこに、どのように結合するのかを詳しく調べた。匂いの受容体の分子との相互作用については、これまで2つの考え方があった。1つは、分子の形状の一部など、部分的ではあるが決定的な特徴に反応することで、広い範囲の分子を識別できるように進化したというもの。他の研究者は、それぞれの受容体が表面に複数のポケットを持ち、複数の異なる分子を受け入れることができると提案している。
しかし、Ruta博士が発見したのは、そのどちらにも当てはまらないものだった。DEETもオイゲノールも同じ場所に結合し、受容体の単純なポケットの中にすっぽり収まってしまうことがわかったのだ。驚くべきことに、このポケットを覆っているアミノ酸は、匂い物質と強い選択的化学結合を形成せず、弱い結合しか形成しなかったのだ。他の多くのシステムでは、受容体と標的分子は化学的によくマッチしているが、このシステムでは、どちらかというと友好的な知り合いのようであった。 Ruta博士は、「このような非特異的な化学的相互作用によって、異なる匂い物質を認識することができる。」「このような非特異的な化学的相互作用によって、さまざまな匂いが認識されるのだ。むしろ、におい物質のより一般的な化学的性質を認識しているようだ」と述べた。
さらに、計算機上のモデリングにより、同じポケットに他の多くの匂い分子を同じように入れることができることがわかった。
しかし、Ruta博士によると、受容体が乱用されているからといって、特異性がないわけではないという。それぞれの受容体は、多数の分子に反応するものの、他の分子には鈍感である。さらに、結合部位のアミノ酸に簡単な変異があると、受容体の構成が大きく変わり、好んで結合する分子が変わってしまうという。この発見は、昆虫がさまざまな生活様式や生息地に合わせて、何百万種類もの嗅覚受容体を進化させることができた理由の説明にもなる。
今回の発見は、多くの嗅覚受容体を代表するものである可能性が高いとRuta博士は述べた。「今回の発見は、多くの嗅覚受容体を代表するものであると考えられ、昆虫の受容体だけでなく、豊かな化学物質の世界を検出し、識別しなければならない我々の鼻の中の受容体においても、匂いの認識における重要な原理を示している」。
BioQuick News：Rockefeller Study Sheds Light on How Odorant Receptors Recognize Odors
