一度失うと二度と戻らない――。それが、私たちの聴覚を支える「感覚有毛細胞」の常識でした。しかし、もしこの細胞を再生できたら？魚やカエルが当たり前のように行っているこの「再生」の秘密を、ゼブラフィッシュという小さな熱帯魚が解き明かしてくれるかもしれません。ストワーズ医学研究所の最新研究が、失われた聴覚を取り戻す未来への扉を開く、驚くべき遺伝子の働きを突き止めました。
私たちヒトは、血液や腸の細胞のように定期的に特定の細胞を入れ替えることはできますが、体の他のほとんどの部分を自然に再生することはできません。例えば、内耳にある微小な感覚有毛細胞が損傷すると、その結果は永続的な難聴、聴力損失、あるいは平衡感覚の問題につながることがよくあります。対照的に、魚やカエル、ヒヨコなどの動物は、感覚有毛細胞をいとも簡単に再生します。
今回、ストワーズ医学研究所の科学者たちは、2つの異なる遺伝子がゼブラフィッシュの感覚細胞の再生をどのように導くかを特定しました。この発見は、ゼブラフィッシュにおける再生の仕組みについての私たちの理解を深め、ヒトを含む哺乳類の難聴や再生医療に関する将来の研究の指針となる可能性があります。「私たちのような哺乳類は、内耳の有毛細胞を再生することができません」と、本研究の上級著者であり責任著者でもあるストワーズ研究所の主任研究員、タチアナ・ピオトロフスキー博士（Tatjana Piotrowski, PhD）は述べています。「私たちは年をとったり、長期間の騒音にさらされたりすると、聴覚と平衡感覚を失っていきます。」
2025年7月14日にNature Communications誌に掲載されたピオトロフスキー研究室の新しい研究は、有毛細胞の再生を促進し、かつ幹細胞の安定した供給を維持するために、細胞分裂がどのように調節されているかを理解しようとするものです。ストワーズ研究所の元研究員であるマーク・ラッシュ博士（Mark Lush, PhD）が率いるチームは、細胞分裂を調節する2つの異なる遺伝子が、それぞれゼブラフィッシュの2つの主要なタイプの感覚支持細胞の成長を制御していることを発見しました。この発見は、将来、ヒトの細胞で同様のプロセスを誘発できるかどうかを科学者が研究する上で助けとなる可能性があります。このオープンアクセスの論文のタイトルは、「Stem and Progenitor Cell Proliferation Are Independently Regulated by Cell Type-Specific CyclinD Genes（幹細胞と前駆細胞の増殖は細胞種特異的なサイクリンD遺伝子によって独立して制御される）」です。
「正常な組織維持と再生の間、細胞は死んだり剥がれ落ちたりする細胞を置き換えるために増殖する必要があります。しかし、これは置き換えるための分裂可能な既存の細胞があって初めて機能します」とピオトロフスキー博士は言います。「増殖がどのように調節されているかを理解するためには、幹細胞とその子孫がいつ分裂し、どの時点で分化すべきかを知る仕組みを理解する必要があります。」
ゼブラフィッシュは再生を研究するための優れたモデル生物です。頭から尾びれまで一直線に点在するのが、神経マストと呼ばれる感覚器官です。各神経マストは、その上部から「有毛細胞」が芽生えているニンニクの球根に似ています。そして、新しい有毛細胞を生み出すために、さまざまな支持細胞が神経マストを取り囲んでいます。ゼブラフィッシュが水の動きを検出するのに役立つこれらの感覚細胞は、ヒトの内耳の細胞とよく似ています。
ゼブラフィッシュは発生過程で体が透明であり、感覚器官系にアクセスしやすいため、科学者は各神経マスト細胞を可視化し、遺伝子配列を決定し、改変することができます。これにより、幹細胞の自己複製、前駆細胞（有毛細胞の直接の前身）の増殖、そして有毛細胞の再生メカニズムを調査することが可能になります。
「私たちは遺伝子を操作し、どれが再生に重要かをテストすることができます」とピオトロフスキー博士は言います。「ゼブラフィッシュでこれらの細胞がどのように再生するかを理解することで、なぜ哺乳類では同様の再生が起こらないのかを特定し、将来このプロセスを促進することが可能かどうかを明らかにしたいと考えています。」
神経マスト内では、2つの主要な支持細胞集団が再生に貢献しています。神経マストの端にある活性な幹細胞と、中央近くにある前駆細胞です。これらの細胞は対称的に分裂するため、神経マストは幹細胞を枯渇させることなく、継続的に新しい有毛細胞を作ることができます。チームはシーケンシング技術を用いて、各タイプでどの遺伝子が活性化しているかを特定し、どちらか一方の集団にしか存在しない2つの異なるサイクリンD遺伝子を発見しました。
研究者たちは次に、幹細胞と前駆細胞集団のそれぞれの遺伝子を遺伝的に改変しました。その結果、異なるサイクリンD遺伝子が、2つのタイプの細胞の細胞分裂を独立して調節していることを発見しました。
「これらの遺伝子の一つを機能しないようにすると、一方の集団だけが分裂を停止しました」とピオトロフスキー博士は言います。「この発見は、一つの器官内の異なる細胞グループが別々に制御されうることを示しており、腸や血液など他の組織における細胞成長を科学者が理解する助けとなるかもしれません。」
細胞種特異的なサイクリンD遺伝子を欠いた前駆細胞は増殖しませんでしたが、有毛細胞を形成し、細胞分裂と分化を切り離すことができました。注目すべきことに、幹細胞特異的なサイクリンD遺伝子を前駆細胞で機能するように操作したところ、前駆細胞の分裂が回復しました。
ゼブラフィッシュの側線感覚系を研究しているワシントン大学の教授であるデビッド・レイブル博士（David Raible, PhD）は、この新しい研究の意義について次のようにコメントしています。「この研究は、有毛細胞の再生を促進しつつ神経マストの幹細胞を維持するためのエレガントなメカニズムを明らかにしています。これは、哺乳類で同様のプロセスが存在するか、あるいは活性化できるかを調査する上で役立つかもしれません。」レイブル博士はこの研究には関与していません。
サイクリンD遺伝子は、腸や血液の細胞など、多くのヒトの細胞でも増殖を調節しているため、チームの発見は有毛細胞の再生にとどまらない意味を持つ可能性があります。
「ゼブラフィッシュの有毛細胞再生からの洞察は、将来的には、自然に再生するものもそうでないものも含め、他の器官や組織の研究にも情報を提供する可能性があります」とピオトロフスキー博士は述べました。
写真：タチアナ・ピオトロフスキー博士（Tatjana Piotrowski, PhD）
