免疫系の「諸刃の剣」？ 100年来の定説を覆す発見が自己免疫疾患治療に新たな光
私たちの体には、病原体などの脅威から身を守るための精巧な免疫システムが備わっています。その中でも「補体系」は、100年以上前に発見された、感染や組織損傷の兆候をパトロールするタンパク質群からなる強力な防御メカニズムです。しかし、この頼もしいはずの補体系が、時として自身の組織を攻撃してしまうことがあるのはなぜでしょうか？この度、マス・ジェネラル・ブリガムの研究者たちは、「グランザイムK（GZMK: granzyme K）」と呼ばれるタンパク質が、補体系を活性化させ、自身の組織に対する炎症や損傷を引き起こすという驚くべき事実を発見しました。この発見は、補体系に関する長年の理解を覆すだけでなく、自己免疫疾患や炎症性疾患の新たな治療法開発への扉を開くものです。
私たちの免疫システムは、有害な脅威を検知し排除するために設計された様々な防御機構を備えています。その最も強力な防御メカニズムの一つが補体系です。これは、私たちの体をパトロールし、感染や損傷の兆候を常に警戒しているタンパク質群です。補体系が最初に記述されてから100年以上が経過した今、マス・ジェネラル・ブリガムの研究者たちは、グランザイムK（GZMK）として知られるタンパク質が、補体系を自身の組織に対して活性化させることにより、組織損傷と炎症を引き起こすことを発見しました。彼らの発見は、補体系に関する世紀を超えた理解を再構築するだけでなく、自己免疫疾患や炎症性疾患の患者において、この有害な経路を特異的に遮断できる可能性のある治療法への新たな道を開くものです。この研究成果は、2025年2月6日にNature誌に掲載されました。論文タイトルは「Granzyme K Activates the Entire Complement Cascade（グランザイムKは補体カスケード全体を活性化する）」です。
「炎症組織に豊富に存在する細胞によって産生される酵素によって駆動される、補体系を活性化する新しい方法の発見は、重要な臨床的意義を持っています」と筆頭著者であるカルロス・A・ドナド博士（Carlos A. Donado, PhD）、ハーバード大学医学部講師であり、マス・ジェネラル・ブリガム・ヘルスケアシステムの創設メンバーであるブリガム・アンド・ウィメンズ病院のリウマチ学・炎症・免疫部門のブレナー研究室の博士研究員は述べています。「私たちの研究は、複数の疾患にわたる補体活性化を阻害するための有望な治療標的としてGZMKを強調しています。補体活性化を広範に阻害する従来の治療法とは異なり、この標的を攻撃することで、補体の抗菌機能を維持しつつ、慢性的に炎症を起こしている組織におけるこの有害な経路を特異的に阻害できる可能性があります。」
この研究は、ハーバード大学医学部のE.F.ブリガム記念医学教授であるマイケル・ブレナー医師（Michael Brenner, MD）の研究室で行われました。ブレナー医師の研究グループが以前に行った注目すべき観察、すなわち、関節リウマチ患者の炎症を起こした滑膜（そして様々な炎症性疾患の罹患臓器）におけるCD8陽性T細胞（CD8+ T cells）の大部分が、機能が不明であったタンパク質であるGZMKを産生しているという事実が、この研究の推進力となりました。興味深いことに、他の研究グループも、神経変性疾患や心血管疾患、がん、さらには加齢個体の罹患組織において、同じ細胞集団が非常に豊富に存在することを発見しています。炎症組織における広範な存在量を考えると、研究チームはこれらの細胞、そしてGZMKが、炎症性組織損傷を駆動する上で基本的な役割を果たしているのではないかと疑いました。
これを調査するために、彼らはGZMKのタンパク質配列を分析し、他のヒトタンパク質と比較してその機能に関する手がかりを探しました。一連の実験を通じて、彼らはGZMKが補体カスケード全体を活性化し、炎症を促進し、免疫細胞を動員し、組織損傷を引き起こす分子を産生することを示しました。
彼らの研究はさらに、ヒト関節リウマチ滑膜において、GZMKが豊富な補体活性化を示す領域に多く存在することを明らかにしました。関節リウマチと乾癬様皮膚炎（psoriasiform dermatitis）の2つの独立した動物モデルにおいて、GZMKの遺伝的欠損を持つマウスは、正常なGZMK発現を持つマウスと比較して、疾患から有意に保護され、関節炎、皮膚炎、および補体活性化の減少を示しました。「これらの発見は、疾患の駆動におけるGZMKを介した補体活性化の極めて重要な役割を強調し、複数の疾患状態にわたるこの経路を標的とすることの広範なトランスレーショナルな可能性を浮き彫りにします」と共同筆頭著者のエリン・タイセン医師、博士（Erin Theisen, MD, PhD）は述べています。
「私たちの発見は、自己免疫疾患や炎症性疾患において慢性炎症がどのように引き起こされ、維持されるかについて、新たな洞察を提供します」と、シニア著者であるブレナー医師は述べています。「今後、私たちは様々な疾患におけるこの経路の影響を引き続き調査し、自己免疫疾患や炎症性疾患に苦しむ患者に新しい標的治療を提供することを期待して、GZMKを標的とする阻害剤の開発に積極的に取り組んでいます。」
著者情報：ドナド博士、タイセン医師、博士、ブレナー医師に加え、マス・ジェネラル・ブリガムの著者には、アパルナ・ネイサン氏（Aparna Nathan）、カリシュマ・ヴィジャイ・ルパニ氏（Karishma Vijay Rupani）、ドミニク・ジョーンズ氏（Dominique Jones）、マディソン・L・フェアフィールド氏（Madison L. Fairfield）、ソウムヤ・ライチャウドゥリ氏（Soumya Raychaudhuri）、および共同シニア著者のA・ヘレナ・ヨンソン氏（A. Helena Jonsson）が含まれます。追加の著者には、ファン・チャン氏（Fan Zhang）、ケルシー・P・ヨハネス氏（Kellsey P. Johannes）、Accelerating Medicines Partnership RA/SLE Network、およびダニエル・F・ドワイヤー氏（Daniel F. Dwyer）が含まれます。
情報開示：ブレナー医師はGSK、Moderna、AbbVie、Third Rock Ventures、4FO Venturesのコンサルタントであり、Mestag Therapeuticsのコンサルタント兼創設者です。ライチャウドゥリ氏はMestag Therapeuticsの創設者であり、JanssenおよびPfizerの科学顧問、GileadおよびRheos Medicineのコンサルタントです。ドワイヤー氏はCelldex Therapeuticsのコンサルタントです。
画像；Pro-Granzyme K
