私たちの脳が形作られるとき、そこには驚くべき生命のプログラムが働いています。最新の研究で、脳の発生過程のごく初期に、細胞内の「タンパク質工場」であるリボソームの生産が意図的に抑えられる「静かな期間」が存在することが明らかになりました。この繊細な時期は、正常な発達に不可欠である一方、特定の遺伝子変異を持つ細胞にとっては致命的な弱点となり、一部の神経発達障害を引き起こす原因になるというのです。ミニチュアの脳「オルガノイド」を用いた研究が解き明かした、生命の設計図の新たな一面をご紹介します。
UTサウスウェスタン・メディカルセンターの科学者たちが率いるチームは、分化しつつある神経細胞が、タンパク質を作る役割を担うリボソームの生産を減少させる、神経発達の特定の段階を特定しました。2025年9月4日に『Nature Cell Biology』誌で報告されたこのタンパク質生産の低下は、リボソーム生産にさらに影響を与える遺伝子変異が、なぜ神経発達障害を引き起こすのかを説明するのに役立ちます。このオープンアクセスの論文タイトルは、「A Programmed Decline in Ribosome Levels Governs Human Early Neurodevelopment（プログラムされたリボソームレベルの低下がヒトの初期神経発達を支配する）」です。
「私たちは、ヒトの脳発生の非常に初期のステップである神経上皮の分化中にリボソームのレベルが減少することを発見しました。これにより、分化中の細胞はこの時期にリボソーム生合成の変化に対して特に脆弱になります」と、UTサウスウェスタン・メディカルセンターの分子生物学教授であるマイケル・ブシュチャク博士（Michael Buszczak, PhD）は述べています。
ブシュチャク博士は、UTサウスウェスタンの共同研究者であるジュン・ウー博士（Jun Wu, PhD）、チュンヤン・ニ博士（Chunyang Ni, PhD）、そしてユドン・ウェイ博士（Yudong Wei, PhD）と共にこの研究を主導しました。国際的な共同研究者として、ドイツのゲッティンゲン大学医療センター聴覚神経科学研究所のグループリーダーであるバーバラ・ヴォーナ博士（Barbara Vona, PhD）、およびユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの研究員であるレザ・マルーフィアン博士（Reza Maroofian, PhD）が参加しました。
研究者たちは、重度の知的障害、低い筋緊張、聴覚および視覚の障害、そして小さな脳サイズといった一連の特徴を共有する神経発達障害のグループに着目しました。これらの障害は、リボソームの生成に重要な役割を果たすAIRIMとして知られる遺伝子の変異に関連しています。しかし、この遺伝子変異がどのようにしてこれらの特徴を引き起こすのかは不明でした。
研究者たちは、臓器の発達を再現するオルガノイドと呼ばれるモデルシステムの作成を専門とするウー研究室と協力し、遺伝的欠陥を持つ細胞を遺伝子操作して幹細胞に戻し、脳オルガノイドを形成させました。比較のために、欠陥のない細胞でも同様の操作を行いました。
その後、彼らはオルガノイドの発達を追跡しました。15日目――幹細胞の特定の子孫である神経上皮細胞が、より専門的な細胞である放射状グリア細胞へと移行する重要な時点――までに、変異した細胞から作られたオルガノイドはサイズが小さく、より多くの細胞が死滅しました。
詳しく調べると、この期間中、両方のタイプのオルガノイドの細胞でリボソームの生産が減少していることがわかりました。しかし、AIRIMに変異を持つオルガノイドは、正常なものよりもさらにリボソームが少なかったのです。その後の実験で、変異を持つオルガノイドにおけるこのリボソームの欠乏が、細胞の特定のタンパク質、特に細胞の生存と分化に関与するタンパク質の生産レベルを低下させることが示されました。
研究者たちは、タンパク質生産を促進するタンパク質であるmTORの活性を遺伝的または薬理学的に高めることにより、遺伝的欠陥を持つ細胞を「救済」しました。これらの細胞は、変異のない細胞から作られたものと同じサイズで、同様のタンパク質生産を示すオルガノイドを形成しました。
ブシュチャク博士は、同様の介入がいつか、リボソームの欠損によって引き起こされる一部の神経発達障害を持つ患者を、生まれる前に治療するために使用される可能性を示唆しました。これにより、彼らをこれらの神経発達状態の症状から救うことができるかもしれません。彼と彼の同僚たちは、リボソーム関連遺伝子の変異によって引き起こされる他の神経発達障害の症状が、発達中の同様の自然なリボソーム生産の低下と関連しているかどうかを調査する計画です。
画像：リボソーム
