H5N1鳥インフルエンザの変異がヒト受容体への結合能力を強化

これにより、人から人への感染リスクが高まる可能性があります。本研究の結果は、2024年12月5日に『Science』誌に掲載されました。オープンアクセスの論文タイトルは「A Single Mutation in Bovine Influenza H5N1 Hemagglutinin Switches Specificity to Human Receptors（ウシインフルエンザH5N1のヘマグルチニンにおける単一変異がヒト受容体への特異性を変化させる）」です。この研究は、H5N1ウイルスの進化を監視する必要性を強調しています。

現在のところ、H5N1が人から人へ感染したことを示す証拠はありません。ヒトの鳥インフルエンザ感染例は、汚染された環境への密接な接触や、感染した鳥類（家禽を含む）、乳牛、その他の動物との接触に関連しています。しかし、公衆衛生当局は、このウイルスが進化し、人から人への効率的な感染を可能にする可能性を懸念しています。もしそうなれば、新たな、そして潜在的に致死的なパンデミックが引き起こされる恐れがあります。

インフルエンザウイルスは、宿主に付着する際に「ヘマグルチニン（hemagglutinin）」と呼ばれるタンパク質を利用します。このヘマグルチニンは、宿主細胞の表面に存在する「グリカン（glycan）」受容体と結合することで感染を開始します。グリカンは細胞表面タンパク質上に存在する糖鎖分子の連鎖であり、一部のウイルスが結合するための足場として機能します。H5N1のような鳥インフルエンザウイルスは、主に鳥類に見られる「シアル酸含有グリカン受容体（avian-type receptors）」に結合することで感染を成立させます。しかし、これらのウイルスが進化し、ヒトに多く存在する「シアル化グリカン受容体（human-type receptors）」を認識するようになると、ヒトへの感染および人から人への感染能力を獲得する可能性があります。

「ウイルスが宿主細胞をどのように認識するか（受容体特異性）の変化を監視することは非常に重要です。なぜなら、受容体結合はウイルスの伝播性を高める重要なステップだからです」と語るのは、本研究の共同責任著者であり、スクリプス研究所のハンセン構造生物学教授であるイアン・ウィルソン博士（Ian Wilson, DPhil, PhD）です。「とはいえ、受容体変異のみではウイルスが人から人へ伝播することが保証されるわけではありません。」

これまでに、鳥インフルエンザウイルスがヒトへの感染能力を獲得し、人から人への感染を可能にした例では、通常少なくとも3つ以上の変異が関与していました。しかし、米国で初めてヒトに感染したウシ由来のH5N1ウイルス株「H5N1 2.3.4.4b（A/Texas/37/2024）」では、ヘマグルチニンにおけるたった1つのアミノ酸変異が、ヒト型受容体への結合特異性を変化させる可能性があることが分かりました。ここで「ウシ（bovine）」とは、ヒトに感染する前にウイルスの直接の感染源となった乳牛を指します。重要なのは、この変異がウイルス全体に導入されたわけではなく、研究目的でヘマグルチニンタンパク質単独に導入され、その受容体結合特性が解析された点です。

本研究では、研究チームがH5N1 2.3.4.4b株のヘマグルチニンに複数の変異を導入しました。これらの変異は、過去の鳥インフルエンザウイルスで受容体特異性の変化に関与していたものです。これらの変異は、自然界で起こり得る遺伝的変化を模倣するように選択されました。そして、研究チームが特に注目した変異「Q226L」がウイルスのヒト型受容体への結合能力に及ぼす影響を評価したところ、この変異がウイルスのグリカン受容体への付着能力を大幅に向上させることが判明しました。グリカン受容体は、ヒト細胞の表面に存在するものと同様の構造を持っています。

「今回の研究結果は、このウイルスがヒト型受容体を認識する能力を獲得するのがいかに容易であるかを示しています」と語るのは、本研究の第一著者であり、スクリプス研究所の博士研究員であるティン・フイ・リン博士（Ting-Hui Lin, PhD）です。「しかし、我々の研究は、現時点でこのような進化が実際に起こったことを示唆するものではなく、また、この変異のみでH5N1ウイルスが人から人へ伝播することを意味するものでもありません。」

その代わりに、研究チームはQ226Lのような自然発生し得る変異がどのように生じ、その影響がどのようなものかを理解することに焦点を当てました。H5N1 2.3.4.4b株のヘマグルチニンがヒト受容体に結合できるようになる可能性を調査するため、研究チームは、共同責任著者であるジェームズ・ポールソン博士（James Paulson, PhD）の研究室と連携し、高度な結合アッセイを用いて解析を行いました。ポールソン博士はスクリプス研究所のセシル・H・アンド・アイダ・M・グリーン化学教授（Cecil H. and Ida M. Green Chair of Chemistry）を務めています。この結合アッセイは、ウイルスが細胞にどの程度付着できるかを模倣する試験であり、H5N1ウイルスの変異型ヘマグルチニンがヒト型受容体とどのように相互作用するかを正確に追跡することを可能にしました。

「我々の実験では、Q226L変異がウイルスのヒト型受容体への結合能力を大幅に向上させることが確認されました」とポールソン博士は説明します。「この変異により、ウイルスはこれまで持たなかったヒト細胞への付着能力を獲得することになり、これはヒトへの適応の可能性を示す警戒すべき兆候です。」

しかし、この変異だけでは人から人への伝播を可能にするには不十分である可能性があります。例えば、ウイルスのポリメラーゼ基本タンパク質2（polymerase basic 2, PB2）におけるE627K変異のように、ヒト細胞内でのウイルス複製や安定性を向上させるような他の遺伝的変化が必要になる可能性があります。このような追加の変異が組み合わさることで、ウイルスはヒト間での効率的な感染能力を獲得する可能性があるのです。

それにもかかわらず、感染した動物との直接接触を通じて報告されるH5N1のヒト感染例が増加していることを考慮すると、本研究の結果はH5N1および類似の鳥インフルエンザウイルスの進化を積極的に監視する必要性を強調しています。現時点では直ちに警戒すべき事態ではないものの、研究者らはH5N1がヒト細胞に結合する能力を変化させる単一変異を軽視すべきではないと警告しています。

「ウイルスの遺伝的変化を継続的に追跡することで、感染拡大の兆候を早期に察知し、適切な対応をとることが可能になります」とウィルソン博士は述べています。「この種の研究を進めることで、どのような変異が重要であるかを特定し、それに応じた対策を講じることができるのです。」

本研究の著者には、リン博士、ポールソン博士、ウィルソン博士のほか、スクリプス研究所のシュエヨン・ジュー（Xueyong Zhu）、シェンヤン・ワン（Shengyang Wang）、ディン・チャン（Ding Zhang）、ライアン・マクブライド（Ryan McBride）、ウェンリー・ユー（Wenli Yu）、シメオン・ババリンデ（Simeon Babarinde）らが含まれています。

画像：インフルエンザウイルス

[Scripps news release] [AAAS news release] [NIH news release] [Science article]