50歳を過ぎると誰もが気になる目の衰え。その中でも失明の大きな原因となる「加齢黄斑変性」。この病気の進行を食い止める鍵が、私たちの血液中を流れる「コレステロール」の代謝にあったとしたらどうでしょう？マウスとヒトの血漿サンプルを用いた最新の研究が、目の病気と心臓病を結びつける意外なメカニズムを解き明かし、全く新しい治療法への道を切り開きました。失明という深刻な事態を防ぐための、希望の光となるかもしれません。
セントルイス・ワシントン大学医学部（Washington University School of Medicine in St. Louis）の新しい研究により、50歳以上の人々の失明の主因である加齢黄斑変性の進行を遅らせる、あるいは阻止する可能性のある方法が特定されました。ワシントン大学医学部の研究者とその国際共同研究者らは、この種の視力喪失にコレステロール代謝の問題が関与していることを突き止めました。これは、加齢とともに悪化する加齢黄斑変性と心血管疾患との関連性を説明するのに役立つ可能性があります。
ヒトの血漿サンプルと加齢黄斑変性のマウスモデルを用いて特定されたこの新しい発見は、血中のアポリポタンパク質Mと呼ばれる分子の量を増やすことで、目や他の臓器の細胞損傷につながるコレステロール処理の問題が修正されることを示唆しています。ApoMを増加させる様々な方法は、加齢黄斑変性や、同様の機能不全に陥ったコレステロール処理によって引き起こされる一部の心不全に対する、新しい治療戦略となる可能性があります。この研究は、2025年6月24日に科学雑誌『Nature Communications』に掲載されました。このオープンアクセスの論文タイトルは「Apolipoprotein M Attenuates Age-Related Macular Degeneration Phenotypes Via Sphingosine-1-Phosphate Signaling and Lysosomal Lipid Catabolism（アポリポタンパク質Mはスフィンゴシン-1-リン酸シグナル伝達とリソソームの脂質異化作用を介して加齢黄斑変性の表現型を減弱させる）」です。
「私たちの研究は、これまで満たされていなかった主要な臨床的ニーズに対処する可能性のある方法を示しています」と、上級著者であるワシントン大学医学部のポール・A・シビス記念眼科・視覚科学特別教授、ラジェンドラ・S・アプテ医学博士・理学博士（Rajendra S. Apte, MD, PhD）は述べています。「さらなる視力低下の可能性を減らす現在の治療法は、加齢黄斑変性の最も進行した段階に限定されており、病気を元に戻すことはできません。私たちの発見は、ApoMレベルを上げる治療法を開発することが、この病気を治療、あるいは予防し、それによって人々の加齢に伴う視力を維持できる可能性を示唆しています。」
アプテ博士によると、加齢黄斑変性では、医師は眼の検査中に網膜の下にコレステロールを豊富に含む沈着物を見ることができます。初期段階では視力は正常かもしれませんが、この沈着物が炎症やその他の損傷プロセスを増大させ、徐々に中心視力の喪失につながります。最も一般的なタイプである「ドライ型」加齢黄斑変性では、網膜の中心部の細胞が損傷を受け、地図状萎縮と呼ばれる神経変性の一種を引き起こすことがあります。これは、アルツハイマー病のような疾患で脳に起こることと似ています。ドライ型加齢黄斑変性は、異常な血管新生が視力を損なう「ウェット型」加齢黄斑変性に移行することがあります。
地図状萎縮とウェット型加齢黄斑変性は、視力喪失を伴う疾患の進行した形態です。進行した疾患に対しては承認された治療法がいくつかありますが、その段階では病気のプロセス自体を元に戻すことはできません。
目の疾患と心不全に共通する原因
近年、ApoMが抗炎症作用を持ち、健康なコレステロール代謝の維持に役割を果たす保護的な分子として機能するという証拠が明らかになってきました。これを念頭に、アプテ博士と共同上級著者である医学部助教のアリ・ジャバヘリ医学博士・理学博士（Ali Javaheri, MD, PhD）は、加齢とともに低下するApoMレベルの減少が、加齢黄斑変性や心臓病を含む複数の加齢性疾患の根底にあるコレステロール代謝の機能不全に関与しているかどうかを評価することに関心を持ちました。彼らは、加齢黄斑変性の患者が健常対照群と比較して血中を循環するApoMのレベルが低いことを示しました。そして、ワシントン大学医学部の心臓専門医であるジャバヘリ博士の過去の研究では、様々な形態の心不全患者も血中のApoMレベルが低いことが示されていました。
この研究により、ApoMは、過剰なコレステロール（炎症を引き起こしやすい悪玉）を回収し、肝臓を通じて体外に排出する「善玉コレステロール」経路の重要な構成要素であることが明らかになりました。
アプテ博士とジャバヘリ博士の研究は、ApoMが低いと、網膜や心筋の細胞がコレステロール沈着物を正しく代謝できず、蓄積したこれらの脂質を取り除くのが困難になることを示唆しています。これらの脂質が蓄積すると、炎症や細胞の損傷につながります。
低いApoMの有害な影響を覆せるかどうかを確認するため、研究者らは遺伝子改変や他のマウスからの血漿移植を用いて、加齢黄斑変性のマウスモデルでApoMレベルを増加させました。その結果、マウスは網膜の健康改善、網膜の光受容細胞の機能改善、そしてコレステロール沈着の蓄積減少の証拠を示しました。さらに研究者らは、ApoMが細胞の老廃物処理に重要な役割を果たすことで知られるリソソームと呼ばれる細胞内区画でコレステロールを分解するシグナル伝達経路を活性化するという証拠を発見しました。
研究者らはまた、マウスでApoM治療の有益な効果を得るためには、ApoMがスフィンゴシン-1-リン酸と呼ばれる分子に結合している必要があることも発見しました。
アプテ博士とジャバヘリ博士は、加齢黄斑変性におけるApoMの役割に関するこの知識を活用して、疾患の治療や予防のための新しいアプローチを開発しているワシントン大学発のスタートアップ企業であるMobius Scientificと協力しています。アプテ博士とジャバヘリ博士は、ワシントン大学の技術経営室（Office of Technology Management: OTM）と協力して、2022年にMobius Scientificを立ち上げました。
この発見は、心不全患者のApoMを増加させる将来の介入にも影響を与える可能性があります。
「この共同研究の素晴らしい点の一つは、網膜色素上皮細胞と心筋細胞の間の関連性に気づいたことです。これらはどちらも低いApoMに対して脆弱です」とジャバヘリ博士は言います。「ApoMとS1Pの相互作用が、両方の細胞タイプでコレステロール代謝を調節している可能性があります。私たちは、目と心臓が時間とともに健康なコレステロール代謝を維持し、二つの主要な加齢性疾患を食い止めるのに役立つような方法でApoMを増加させる戦略を探求することを楽しみにしています。」
アプテ博士とジャバヘリ博士は、ワシントン大学からMobius Scientificにライセンス供与された知的財産権の出願を行っています。アプテ博士は現在、Mobius Scientificの最高科学責任者であり、両者とも同社の諮問委員会に参加しています。
