メラノーマの原因となる突然変異は、従来考えられていたDNAのコピーエラーではなく、主に太陽光によるDNAの化学変換に起因することが、ヴァンアンデル研究所（VAI）の研究者らによる研究で明らかになり、Science Advances誌2021年7月30日号に掲載された。このオープンアクセス論文は、「メラノーマの突然変異の主要なメカニズムは、ピリミジン二量体中のシトシンの脱アミノ化にあることがCircle Damage Sequencingで明らかになった（The Major Mechanism of Melanoma Mutations Is Based on Deamination of Cytosine in Pyrimidine Dimers As Determined by Circle Damage Sequencing）」と題されている。この研究成果は、メラノーマのメカニズムに関する長年の信念を覆すものであり、予防の重要性を強調するとともに、他の種類の癌の起源を調査するための道筋を示している。 「癌は、欠陥のある細胞が生存し、他の組織に侵入するためのDNA変異によって生じる。しかし、ほとんどの場合、これらの変異の原因は明らかになっておらず、治療法や予防法の開発を難しくしている。今回、メラノーマでは、太陽光によるダメージが、DNA複製時に完全な変異をもたらす "前変異 "を生じさせることで、DNAを準備することが明らかになった」と、VAIの教授で本研究の責任著者であるGerd Pfeifer博士は述べている。
メラノーマは、色素を作り出す皮膚細胞から発生する深刻なタイプの皮膚癌だ。他の皮膚癌に比べて発生頻度は低いものの、メラノーマは転移して他の組織に浸潤する可能性が高く、患者の生存率を著しく低下さる。これまでの大規模なシーケンス研究では、メラノーマはあらゆる癌の中で最も多くのDNA変異を有することが明らかになっている。他の皮膚癌と同様に、メラノーマも日焼け、特にUVBと呼ばれる放射線に関連している。UVBは皮膚細胞や細胞内のDNAにダメージを与える。
ほとんどの癌は、DNAの損傷が直接変異を引き起こし、それが通常の細胞複製の際に次の世代の細胞にコピーされることで始まると考えられている。しかし、メラノーマの場合、Pfeifer博士の研究チームは、DNAに通常含まれていない化学的な塩基が導入されることで、突然変異が起こりやすくなるという別のメカニズムを発見した。
DNAは、アデニン(A)とチミン(T)、シトシン(C)とグアニン(G)という4つの化学塩基が対になって存在している。これらのペアの異なる配列が、生命のすべての命令をコードしている。メラノーマでは、太陽から放射されるUVBがCC、TT、TC、CTといった特定の塩基配列に当たることで、これらの塩基が化学的に結合して不安定になることが問題となる。不安定になった結果、シトシンが化学変化を起こし、DNAにはないがRNAというメッセンジャー分子に含まれる化学塩基であるウラシルに変化する。この変化は「前突然変異」と呼ばれ、通常の細胞複製の際にDNAが突然変異する前段階となり、メラノーマの原因となる変化を引き起こす。
これらの突然変異は、すぐには病気を引き起こさないかもしれないが、何年も眠っていることがある。このような変異は、時間の経過とともに蓄積され、人が生涯に浴びる日光の量が増えると、多くの治療法を免れる難治性の癌となる。
「安全な日光浴は非常に重要だ。今回の研究では、10～15分間のUVB光への曝露は、正午の光に相当し、前変異を引き起こすのに十分な時間だった」とPfeifer博士は述べている。「我々の細胞には、DNAの損傷を修復するための安全装置が組み込まれているが、その過程で何かを見落としてしまうことがある。メラノーマの予防には、一般的に皮膚を保護することが最善の策だ」と述べている。
今回の発見は、Pfeifer研究室が開発した「Circle Damage Sequencing（サークルダメージシーケンス）」と呼ばれる手法を用いて実現された。この方法では、損傷が生じた各地点でDNAを「切断」し、そのDNAを円状にして、PCRを使って何千回も複製する。十分な量のDNAが得られたら、次世代シーケンサーを使って、切断部に存在するDNA塩基を特定する。今後、Pfeifer博士らは、この強力な技術を用いて、さまざまな種類の癌における他の種類のDNA損傷を調べることを計画している。
その他の著者には、VAIのSeung-Gi Jin博士、Dean Pettinga博士、Jennifer Johnson博士、Peipei Li博士が含まれている。
ヴァン・アンデル・インスティテュート（Van Andel Institute）
ヴァンアンデル研究所（VAI）は、最先端の生物医学研究と革新的な教育プログラムを通じて、現在および将来の世代の健康と生活の向上を目指している。1996年にヴァン・アンデル家によってミシガン州グランドラピッズに設立されたVAIは、現在、400人以上の科学者、教育者、サポートスタッフが在籍し、国内外の多くの共同研究者と協力して発見を促進している。VAIの科学者らは、癌やパーキンソン病などの病気の原因を研究し、その成果を画期的な予防法や治療法につなげている。また、研究所の教育者は、幼稚園から高校までの教育において、生徒や教師が次世代の問題解決者を育成できるよう、探究心に基づいたアプローチを開発している。また、研究所の大学院では、分子細胞生物学の分野で、研究成果を重視した厳格な博士課程を実施している。詳細はvai.orgにて。
BioQuick News：Study Reveals Source of DNA Mutations in Melanoma
