マルチセンサリーガンマ刺激がクプリゾンによる脱髄の影響を軽減。
アルツハイマー病患者やそのマウスモデルを対象とした初期段階の研究では、「ガンマ周波数」と呼ばれる40Hzの光や音による感覚刺激が、脳内病理や症状に対してポジティブな効果をもたらすことが示唆されています。新しい研究では、この40Hzの感覚刺激が、ニューロンの信号伝達枝である軸索を「ミエリン」と呼ばれる脂肪性の絶縁体で包む重要なプロセスを維持することに寄与する仕組みに焦点を当てています。
ミエリンは「白質」とも呼ばれ、軸索を保護し、脳内回路における電気信号の伝達を向上させる役割を果たしています。
MITの記憶と学習のためのピカワー研究所（Picower Institute for Learning and Memory）および脳認知科学科の教授であり、MIT高齢化脳イニシアチブを率いるリ・フエイ・ツァイ博士（Li-Huei Tsai, PhD）は、「これまでの私たちの研究は主に神経保護に焦点を当ててきましたが、この研究は灰白質だけでなく、白質も保護されることを示しています」と述べています。
本研究の詳細は、2024年8月8日付けでNature Communications誌に掲載された「Multisensory Gamma Stimulation Mitigates the Effects of Demyelination Induced by Cuprizone in Male Mice（マルチセンサリーガンマ刺激がクプリゾンによる脱髄の影響を軽減）」という論文で公開されています。
40Hz感覚刺激によるミエリン保護の仕組み
MIT発のスピンオフ企業であるCognito Therapeuticsは、MITの感覚刺激技術をライセンスし、アルツハイマー病患者を対象とした第II相ヒト試験の結果を『Journal of Alzheimer’s Disease』誌に発表しました。この試験では、40Hzの光と音による刺激がアルツハイマー病患者のミエリン減少を有意に遅らせることが示されました。また、ツァイ博士の研究室は、ガンマ感覚刺激が化学療法薬の神経学的副作用からマウスを守り、ミエリンを保護することを示した別の研究も発表しています。
今回の新しい研究では、ツァイ博士の元ポスドクであり現在アイルランドのゴールウェイ大学でマリー・キュリー研究フェローを務めるダニエラ・ロドリゲス・アモリム博士（Daniela Rodrigues Amorim, PhD）が中心となり、一般的なミエリン減少モデルである「クプリゾン（cuprizone）」を含む食事を与えたマウスを用いて、感覚刺激がミエリンの維持にどのように寄与するかを調査しました。
アモリム博士とツァイ博士のチームは、40Hzの光と音の感覚刺激がクプリゾンを投与されたマウスの脳内でミエリンを維持するだけでなく、軸索のミエリン化を行うオリゴデンドロサイトを保護し、ニューロンの電気的パフォーマンスを維持し、軸索の構造的完全性を示す主要なマーカーを保持することを発見しました。また、この効果の分子基盤を調査した結果、シナプスの維持、フェロトーシス（鉄代謝の異常による細胞死）によるオリゴデンドロサイト死の抑制、炎症の軽減、ミクログリア脳細胞が損傷したミエリンを除去して新しいミエリンを再生する能力の向上などの具体的なメカニズムが明らかになりました。
「ガンマ刺激は健康な環境を促進します」とアモリム博士は述べています。「私たちはさまざまな方法で異なる効果を観察しています」。
研究方法と結果
研究チームは、雄のマウスに6週間クプリゾンを含む食事を与え、他のマウスには通常の食事を与えました。その期間の中間時点（クプリゾンがミエリン化に最も急激な影響を与えることが知られる時期）で、各群の一部のマウスにガンマ感覚刺激を3週間行いました。この方法により、完全に影響を受けないマウス群、クプリゾンを投与せずガンマ刺激を受けた群、クプリゾンを投与しガンマ刺激を受けなかった群、クプリゾンを投与しガンマ刺激を受けた群の4つのグループを構成しました。
6週間後、各グループのマウスの脳全体におけるミエリン化の兆候を測定しました。クプリゾンを投与されずガンマ刺激を受けたマウスは、予想通り健康なレベルを維持していましたが、クプリゾンを投与されガンマ刺激を受けなかったマウスは大幅なミエリン損失を示しました。一方、クプリゾンを投与されガンマ刺激を受けたマウスは、いくつかの指標でクプリゾンを投与されなかったマウスに匹敵するほどミエリンが維持されていました。
さらに、研究者はオリゴデンドロサイトの数を調査し、感覚刺激がオリゴデンドロサイトの生存をどのように助けるかを確認しました。クプリゾンを投与されたマウスでは、脳の左右の半球を結ぶ大脳梁領域におけるオリゴデンドロサイトの数が著しく減少していましたが、クプリゾンとガンマ刺激を併用したマウスでは、細胞数は健康なレベルに近づいていました。
分子メカニズムの解明
本研究の主要な目的の一つは、40Hzの感覚刺激がどのようにミエリンを保護するかのメカニズムを特定することでした。そのため、研究者は各マウス群のタンパク質発現を広範に評価し、クプリゾン食およびガンマ周波数刺激の曝露に基づいて差異を示すタンパク質を特定しました。
あるグループでは、ガンマ治療を受けたクプリゾン投与マウスにおけるMAP2の増加が注目されました。別のグループでは、シナプスに関連するタンパク質発現が、クプリゾン食のみのマウスでは著しく減少していた一方、ガンマ治療を受けたクプリゾン投与マウスでは顕著な減少は見られませんでした。これは2019年のアルツハイマー病における40Hz研究でシナプスの保存が確認された結果と一致しており、神経回路活動の維持がミエリンの保護と関連することを示唆しています。
また、別のタンパク質発現結果は、フェロトーシスという重要なメカニズムを示唆していました。この現象では、鉄の代謝異常により細胞内で活性酸素種が蓄積し、細胞死が引き起こされます。クプリゾン食のみのマウスでは、フェロトーシス関連の損傷マーカーであるHMGB1タンパク質の発現が増加し、炎症反応を引き起こしましたが、ガンマ刺激はHMGB1のレベルを低下させました。
さらに、クプリゾンによる脱髄とガンマ刺激の影響に対する細胞および分子レベルの応答を調査するため、研究チームはシングルセルRNAシーケンシング技術を用いて遺伝子発現を評価しました。その結果、クプリゾン食のみのマウスではアストロサイトとミクログリアが非常に炎症を引き起こしやすくなっていましたが、ガンマ刺激はこの反応を抑えました。また、組織の直接観察により、ミクログリアがミエリンの破片を除去する能力が向上し、修復プロセスを促進することも確認されました。
研究チームは、40Hz感覚刺激を受けたクプリゾン投与マウスでオリゴデンドロサイトがどのように生存を維持するかについても詳しく調査しました。その結果、HSP70などの保護タンパク質やフェロトーシスを抑制するマスターレギュレーターであるGPX4の発現が増加していることが明らかになりました。
