胚酵素ピルビン酸キナーゼM2（PKM2） が有する新陳代謝における役割は、既によく知られており、ヒトのがんでは高度に発現されている。2011年11月6日付けのNature誌オンラインにて、テキサス大学アンダーソンがんセンターの研究チームは、PKM2ががんの形成に重要な非代謝機能を有することを発表した。「私たちの研究では、PKM2ががんの代謝に重要な役割を担う上に、細胞増殖を調節するという予想外の機能も持ち合わせていることが分かりました。
すなわち、非常に驚くべきことに、PKM2は細胞増殖のための遺伝子転写に、直接関わっているのです。」と、アンダーソン医療部神経腫瘍科准教授のジミン・ルー博士は言う。同研究チームは、PKM2が上皮増殖因子レセプター（EGFR）に欠かせないものであることを実証した。このレセプターはβカテニンを活性化し、それにより遺伝子発現、細胞増殖そして腫瘍の形成を促進する。また、βカテニンのリン酸化と細胞核のPKM2とは、脳腫瘍の悪性度や予後と相関している。そのため、Srcインヒビターを用いた治療のバイオマーカーになる。
研究チームは、PKM2が上皮増殖因子（EGF）に対応して細胞核に移動し、βカテニンに結合することを発見した。βカテニンは、Y333という特定の位置で、c−Srcタンパクによってリン酸分子と3つの酸素原子とが結合されている。この結合はβカテニンの活性化と、それに続くサイクリンD1遺伝子の発現に必要不可欠である。今まで、βカテニンの活性化はWntシグナル経路で調節されていると考えられていたが、今回新しく発見されたβカテニンの活性化はこの経路とは無関係であった。
代謝では、PKM2は好気性解糖またはワールブルク効果によって、腫瘍細胞中の糖のプロセシングを促進する。「腫瘍の形成に必要ながん細胞の代謝と周期進行は、従来、主に個別のシグナリング複合体によって調節されると考えられていました。」とルー博士は言う。新しい研究結果では、がん細胞の増殖を調節する二つの主なメカニズムを、主要な代謝酵素が結合している。「これら二つの重要な調節プロセスは、PKM2のコントロール下にあります。」と博士は続ける。
Wntシグナル経路から独立したβカテニン活性化は、様々ながんに見られる。今回の研究は、Wntシグナルとは無関係のβカテニンの活性化の基礎となる重要なメカニズムを明らかにし、c-Srcリン酸化βカテニンと核PKM2は、悪性グリオーマの独立した予測因子であることを示している。研究チームは、手術後に放射線療法や化学療法を受けた患者84人の脳腫瘍を分析した。
その内、Y333リン酸化βカテニンの低い患者、または核中のPKM2発現の低い患者（28例ずつ）の生存率の中央値はそれぞれ185週と130週であった。
リン酸化βカテニンまたはPKM2発現の高い患者（56例ずつ）では、生存率の中央値はそれぞれ69.4週と82.5週に減少した。調査の結果、PKM2依存βカテニン活性化は、EGFRによるがん細胞増殖と脳腫瘍の形成の、一つの要因にすぎないことが分かった。
すなわち、c-Srcの活量、βカテニンY333リン酸化、そしてPKM2の核蓄積は、ヒトのグリオブラストーマの検体と明確な相互関係がある。そして、βカテニンリン酸化とPKM2の量はグリオーマの悪性化や予後とに関係している。
今回の研究により、c-Src依存βカテニンY333リン酸化レベルが、治療する患者を選択するためのバイオマーカーとして使用できる可能性が示唆されている。「EGFRベースの治療は薬剤耐性のため非効率なので、がん患者は代わりになる治療法を必要とします。
そのため、今回の発見は、Src抑制因子を用いたグリオーマや他の腫瘍の個別化された癌治療のガイドラインとして使用できます。」と、ルー博士は説明する。Src抑制因子には、白血病治療薬としてFDAに承認されたダサチニブや、現在臨床治験中のボスチニブやサラカチニブなどが含まれる。
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