合成ペプチド（TNF由来のTIPペプチド）が腎炎で起こる破壊的な炎症を中断し、腎臓がその重要な機能をよりよく回復し維持することを可能にするとジョージア医科大学の研究者らは報告している。TIPペプチドを全身に投与しても腎臓に直接投与しても、血圧を上昇させることなく免疫細胞の腎臓への移動を抑制し、炎症と損傷を解消し、腎機能を改善した。
2019年3月20日にKidney Internationalのオンラインで公開されたこの論文のタイトルは「TNF由来TIPペプチドは上皮ナトリウムチャネルを活性化し、実験的腎毒性血清腎炎を改善する（The TNF-Derived TIP Peptide Activates the Epithelial Sodium Channel and Ameliorates Experimental Nephrotoxic Serum Nephritis.）」と題されている。
重度の感染症や怪我、そしてコントロールできない高血圧や糖尿病などの病気は、腎臓とそれぞれに含まれる100万のフィルターユニットの両方に影響を与え、急性または慢性の腎炎を引き起こす可能性がある。 特に腎炎が慢性の場合、患者はしばしば腎不全や透析を受けるため、基礎研究者や医師はより良い改善方法を求めている。
そこで、この研究の研究者たちは、腎炎の徴候の数日以内に、将来患者に与えられるかもしれないのと同じ方法でTIPペプチドを与えた。研究者らは、中等度腎炎の動物モデルにおいて、腎臓機能不全の兆候である尿中の過剰な炎症やタンパク質のような顕著な問題を動物が回避できることを発見した、とジョージア医科大学（MCG）血管生物学センターの准教授で、Kidney Internationalの論文の上級著者であるRudolf Lucas博士は語った。
致命的な重症腎炎マウスモデルにおいて、合成ペプチドによる処置は80％のマウスの生存率をもたらした。「それはかなり有望だと思った」とLucas博士は語った。疾患の後期段階で、低用量のTIPペプチドはまた、T細胞のレベル、免疫応答および炎症の促進因子を減少させた。
「このペプチドは、経時的に腎臓の全身状態を実際に改善するようだ」とLucas博士は語った。実際、彼はペプチドが慢性腎臓病からの回復を助けることができるかどうかを研究したいと考えている。
研究者らは、肺炎や外傷などの急性肺損傷患者をヨーロッパですでに治験しており、肺移植患者でもTIPペプチドが急性腎炎の標的治療として有望であると述べている。
「腎炎の過程で腎臓の炎症が回復することが示された」と、MCG医学部の名誉会長であり、この研究の共同執筆者であるMichael Madaio医師は、Lucas博士と共に述べている。 「我々はそれが効果的であること、そしてそれが腎臓自体の中で局所的な効果であることを示した。」
コルチコイドステロイドのような現在の治療法は一般に免疫反応を抑制し、患者を感染症そしてさらには癌の危険にさらす。
「我々はこれを治療するための素晴らしい方法を探していた。理論的には、これはステロイドの抗炎症作用に取って代わる可能性がある」とペプチドを腎臓に届ける抗体を開発したラボのMadaio医師は述べた。
Lucas博士が開発したTIPペプチドは、その名前が示すように、癌を標的とすることが知られている腫瘍壊死因子（TNF）の誘導体だ。 しかし、TNFは腎炎における破壊的な炎症の主な原因でもある。
マウスの腎炎モデルでは、腎臓への攻撃（この場合は毒素）に反応して免疫細胞が到着し、それがかなりの量のTNFを生成することを観察した。そしてTNFは、各腎臓の糸球体と呼ばれる100万個の腎臓濾過ユニットを裏打ちする内皮細胞内の2つの主要な炎症促進経路（p38 MAPキナーゼおよびNF-kB経路）を活性化した。
TNFはまた、腎臓の回復を助ける強力な血管拡張剤の一酸化窒素、ならびに免疫応答および炎症を抑制するプロスタグランジンE 2などの化合物の産生を減少させた。
「これは高レベルのTNFが我々にとって悪いものであり、そしてその結果として尿中のタンパク質が増加し、腎臓の炎症が増加する。」とLucas博士は言う。
科学者たちは、TIPペプチドがこれらのマイナスの変化を直接打ち消すことを発見した。
「TIPペプチドを投与すると、基礎レベルが回復する。腎毒性腎炎において保護的であることが知られている2つの要因を回復する。」とLucas博士はプロスタグランジンE 2について説明した。
より明白な方法は直接TNFを抑制することだが、感染症や他の侵入者との闘いにおけるTNFの重要な役割のためにそれは良い考えではないだろう。
「バクテリアに対するTNFの防御的役割を妨害することなく、腎臓における深刻な炎症を誘発する有害なTNFシグナル伝達を妨害する要因が良いアプローチだと思う。」とLucas博士は言う。
肺では、TIPペプチドがナトリウムまたは塩の摂取を仲介して体液移動に役割を果たすチャネルのサブユニットであるENaC-αを直接活性化することを発見した、とLucas博士は説明した。
肺でのTIPペプチドのENaC-αの活性化は文字通り呼吸を妨げる肺炎では良いことだが、ENaC-αの活性化が腎臓での血圧調節に重要な正常なナトリウム貯留を妨げる可能性があることを研究者は懸念した。
彼らは代わりに、腎臓に直接送達されたTIPペプチドが炎症を軽減するだけでなく、実際には高塩食に直面しても、そしてTNFの感染闘争の役割を妨害することなく血圧を低下させることを見出した。
糸球体腎炎と呼ばれる腎臓濾過ユニットの炎症は、患者が経験する広範囲の腎臓損傷の約10〜20％を担うが、影響を受ける経路は多くの形態の進行性腎臓損傷に共通している。「糸球体濾過は衰弱し、より多くの尿を保持するので体重は増加する。TNFはこの病状の重要な媒介物質である。」とLucas博士は述べた。
TNF、およびインターロイキン1と呼ばれるもう1つの前炎症性物質は、フィルターとフィルターの外側を包む弾性細胞の両方に損傷を与える活性酸素種のような産物を生成する。
Lucas博士は最近、TIPペプチドでENaC-αを活性化することが肺炎で起こりうる致命的な体液蓄積の排除に役立つという証拠をさらに追求するために国立衛生研究所（NIH）から250万ドルの助成金を受けた。
「これは肺での研究とは非常に異なるアプローチだ」とLucas博士は腎臓での新しい研究について述べている。
「腎臓では、ペプチドが問題の主な原因であるp38に直接干渉する」とLucas博士は言う。p38は血管や心臓そして糸球体を裏打ちする細胞で重要な役割を果たすことが知られている。
Madaio博士は、昨年の夏（2018年）にもKidney Internationalで発表された研究の著者であり、同じ抗体を使用して、今回は抗炎症性プロテインキナーゼC-α阻害剤を腎臓に直接送達し、 同様の腎炎モデルにおける臓器の回復が可能なことを見出した。 この研究で、研究者達はまたミトコンドリアが急性と慢性の炎症によって影響を受け、届けたタンパク質がミトコンドリア機能を回復させることを発見した。
腎臓にはネフロンと呼ばれる約100万個の濾過ユニットがあり、これが老廃物、酸、そして血液から余分な水分を取り除き、尿に排泄する。 ネフロンはまた、栄養素などの良い化合物を血流に戻している。
MCG生理学部の教授であり、医学生理学の部長でもある心血管腎臓の生理学者であるMichael Brands博士は、研究のために血圧測定を担当した。 MCG細胞生物学および解剖学科の医学の助教授であり病理学者および腎臓研究者であるJian-Kang Chen博士は、慢性モデルにおけるT細胞浸潤を測定した。
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Rudolf Lucas博士（中央）と、左から共著者のHaroldo A. Toque医師、Supriya Sridhar医師、 そして Maritza Romero-Lucas医師。(Credit: Phil Jones, Senior Photographer, Augusta University)
BioQuick News：Synthetic Peptide (TNF-Derived TIP Peptide) Shows Promise of Protecting Kidneys from Nephritis
