バクテリオファージ（ファージ）は、細菌を特異的に攻撃および破壊するウイルスだ。 20世紀初頭、研究者らはバクテリア感染を治療するための潜在的な方法としてファージを実験した。 しかし、その後抗生物質が出現し、ファージは不要になった。 しかし、抗生物質耐性感染の増加に伴い、研究者はファージ療法への関心を新たにした。
限られたケースだが、他のすべての選択肢が尽きた生命にかかわる多剤耐性細菌感染症の患者は、実験的なファージ療法で効果を上げている。 カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の研究者とその共同研究者たちは、古典的な細菌感染症とは考えられない条件であるアルコール性肝疾患に対して、マウスに初めてファージ療法を適用することに成功した。
この論文は、Natureの2019年11月13日号に掲載された。
この論文は、「腸内細菌のバクテリオファージターゲティングはアルコール性肝疾患を軽減する（Bacteriophage Targeting of Gut Bacterium Attenuates Alcoholic Liver Disease.）」と題されている。
「特定の細菌毒素のアルコール性肝疾患患者の予後不良との関連だけでなく、腸内細菌叢をファージで正確に編集することでそのつながりを断ち切る方法を見つけた」と、UCサンディエゴ医学部、NIHが出資するサンディエゴ消化器病研究センター所長で、医学および消化器内科教授のBernd Schnabl 医学博士は語った。
アルコール関連肝疾患の最も深刻な形態である重度のアルコール性肝炎患者の最大75％が診断後90日以内に死亡する。 この症状はコルチコステロイドによる治療が最も一般的だが、これらの薬はあまり効果的ではない。 早期肝移植が唯一の治療法だが、限られた数の患者に対し特定の医療センターでのみ実施される。 実際、アメリカ肝臓財団によると、米国ではあらゆる理由で毎年約8,000の肝臓移植があり、約14,000人の待機リストがある。
アルコール自体が肝細胞を直接損傷する可能性がある。 しかし、Schnable博士とチームは、アルコールが肝臓にも有害であることを2つ目の理由を以前に発見した。それは、自然の腸の抗生物質を減少させ、肝臓でのマウスの細菌増殖を促進し、アルコール誘発性肝疾患を悪化させることだ。 現在の研究では、世界中の多くの共同研究者を含むSchnable博士のチームは、「腸内細菌はどのように肝臓損傷に関与するか？ 」また、「バクテリアを減らし、アルコール性肝疾患を緩和するためにファージを使用できるか？」という2つの主要な質問に向き合った。
研究者らは、健康な人間の腸内に通常少数しか見られないバクテリアの一種であるEnterococcus faecalisによって分泌される毒素であるサイトリシンによって肝細胞が損傷していることを発見した。 研究者らはまた、アルコール性肝炎の人は健康な人よりも内臓の大便により多くのサイトリシン-Eを持っていることを発見した。E. faecalisが多く存在すればするほど、肝疾患はより重症になる。 アルコール性肝疾患の人々の場合、糞便中の細菌の5％以上が腸球菌だったが、健康な人やアルコール依存症の人ではほとんどなかった。 アルコール性肝炎患者の約80％は糞便中にE. faecalisが住んでおり、30％は細胞溶解素がポジティブだった。さらに、研究者らは、アルコール性肝炎の細胞溶解素がポジティブの患者の約90％が入院から180日以内に死亡したのに対し、約4％の細胞溶解素がネガティブの患者を発見した。
「この発見に基づき、アルコール性肝炎患者の糞便中のサイトリシン遺伝子の検出は、肝疾患の重症度と死亡リスクの非常に優れたバイオマーカーになると考えている」とSchnabl 博士は述べた。 「いつか、細胞溶解素の状態に基づき、テーラーメイド療法の患者を選択できるかもしれない。」
次に、チームは、アルコール性肝炎の細胞溶解素ポジティブおよび細胞溶解素ネガティブの人の糞便をマウスに移した。細胞溶解素ポジティブのヒト化腸内マイクロバイオームを有するマウスは、細胞溶解素を含まないマウスよりも重度のアルコール誘発性肝疾患を発症し、生存率が低下した。
ファージ療法の可能性を調査するために、研究者らは、サイトリシンを産生するE. faecalisを特異的に標的とする4つの異なるファージを下水から分離した。研究者がマウスをターゲティングファージで処理すると、細菌は根絶され、アルコール誘発性肝疾患は根絶された。 他の細菌または非細胞溶解性の大便連鎖球菌を標的とするリファレンスのファージでは効果がなかった。
「これまでのところ、このファージ療法はマウスでテストされているだけであり、このアプローチの安全性をテストし、アルコール性肝炎患者の知見を検証するには臨床試験が必要だ」とSchnabl 博士は述べた。
UCサンディエゴ医学部は、過去数年間、ファージ療法の開発の最前線にいる。 2016年3月、精神医学の教授であるTom Patterson博士は、FDAの緊急承認を得て、多剤耐性細菌感染症の静脈内ファージ療法に成功した米国で最初の人物となった。
それ以来、UC San Diego Healthの7人の追加患者がファージで治療された。 すべての場合において、ファージ処理は実験的とみなされ、FDAによる緊急承認が必要だった。
この研究をさらに進めるために、2018年6月、UCサンディエゴ医学部は、北米で最初のセンターである革新的ファージ応用治療薬センター（IPATH）を立ち上げた。
Schnabl 博士と研究の共著者であるDavid Pride 医学博士、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の臨床分子微生物学研究室長、微生物学研究室の副所長、テキサスA＆M大学博士課程の Ry Young 氏らがIPATHのメンバーである。
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この偽色の顕微鏡写真では、バクテリオファージ（オレンジ）が細菌細胞（青）の膜に付着している。 （クレジット：UC San Diego Health Sciences）
BioQuick News:Phage Therapy Shows Promise for Alcoholic Liver Disease; Gut Bacteria Toxin Linked to Worse Clinical Outcomes; Treatment With Bacteriophages Clears the Harmful Bacteria and Eliminates Disease In Mice
