多くの場合、がんの物理的な症状やその後の診断方法は、変異した細胞や構造物が過剰に増殖した組織の塊である「腫瘍」を介して行われる。がんにおける異常事態を理解する上で大きな謎のひとつは、これらの構造物が成長する環境（一般に腫瘍微小環境と呼ばれる）に関連していることだ。これらの微小環境は、腫瘍の生存、成長、拡散を促進する役割を担っている。腫瘍は、血管系、免疫細胞、シグナル伝達分子、細胞外マトリックス（ECM：コラーゲンに富む細胞の足場となる3次元ネットワーク）の形で、自らのインフラを生成するのに役立つ。ECMはまた、細胞間のコミュニケーションを制御するのに役立つ。腫瘍微小環境では、ECMはがん細胞に構造的なサポートを提供し、成長を促進するシグナル伝達経路を調節することで、腫瘍成長の重要な促進因子となる可能性がある。
このたび、ペンシルベニア大学芸術科学部のウェイ・ガオ博士が主導し、2023年2月16日にNature Cell Biology誌に発表した新しい研究で、腫瘍微小環境内の複雑な構造の相互作用と腫瘍成長のきっかけとなるシグナルの橋渡しがなされた。研究者らは、硬さの異なるECM上で増殖したがん性肝細胞を研究し、腫瘍の成長に伴う硬直が、エクソソームとして知られる脂質封入小胞の生成を増加させるカスケードを開始させることを発見した。この論文は、「硬いマトリックスがエクソソーム分泌を誘導し、腫瘍の成長を促進する（Stiff Matrix Induces Exosome Secretion to Promote Tumour Growth）」と題されている。
ペンシルベニア大学工学部バイオエンジニアリング学科教授で、この論文の共著者であるラヴィ・ラドハクリシュナン博士は、「これらのエクソソームは、各細胞が送り出す荷物であり、住所に応じて他の細胞へと誘導される。配送された荷物の数、荷物の住所、その内容、そして最も重要なのは、それらがどのように制御され生成されるかを記録することによって、我々は、患者の腫瘍微小環境とその固有の分子シグナルシグネチャーの間の関係をより理解し、より強固な個別化がん治療を示唆することができる」と、ラドハクリシュナン博士は述べている。
近年、腫瘍の成長と転移に関連するエクソソームの研究はよく知られているが、エクソソームの生成と細胞間の移動を支配する多くのプロセスを調査するよりも、その特徴をカタログ化することにほとんど焦点が当てられてきた。ペンシルベニア大学のPhysical Sciences Oncology Center（PSOC）のメンバーであるガオ博士とラドハクリシュナン博士は、組織の硬さに関するプロジェクトで長年共同研究を行っている。この論文で、彼らは、がん細胞内シグナル伝達において、硬化がエクソソーム輸送をどのように促進するかを解明しようとした。
「我々の研究室は、以前、高い剛性がエクソソームの分泌を促進することを発見した。今回、実験を通して、硬くなる過程をモデル化し、これを引き起こす分子経路とタンパク質ネットワークを特定することができたので、ECMの硬直とがんのシグナル伝達をよりよく結びつけることができた。」と、論文の共同筆頭著者で、ガオ研究室の大学院生であるリウ・ディアオ氏は述べている。
ガオ博士のチームは、がん細胞を硬いECM上で増殖させたときに活性化する経路を調べることからこのプロセスを開始した。「Rabタンパク質は、エクソソームを生成し、細胞から放出させる役割を担っているため、我々の最有力候補となった。そこでRabタンパク質を制御するシグナル伝達タンパク質であるAktについて調べた。」と、ガオ博士は述べている。
厳しい条件下では、Aktは分子レベルで修飾され、RabファミリーのメンバーであるRab8を活性型に切り替えるタンパク質であるRabin8と相互作用するようになる。Rab8が活性化すると、細胞からエクソソームが放出されやすくなり、「腫瘍の成長をさらに促進させる」とガオ博士は言う。
その後、肝臓がん患者の組織サンプルを調べ、硬いECMの効果を検証したところ、細胞間コミュニケーションに関与し、腫瘍の成長を促進することが知られているNotchシグナル伝達経路をコードする遺伝子が、より多く発現していることがわかった。
「Notch経路は肝臓がんに関与しており、その活性は肝障害の増加と関連している。だから、将来的には、この情報を使って、臨床医がより早くがんを診断できるようになるかもしれない。」とガオ博士は言う。
「PSOCのディレクターであるデニス・ディッシャー博士は、「肝臓がんは、組織の硬化のためにPSOCが研究を開始した米国および世界の主要な問題だ。ガオ博士と彼のPSOCの同僚らは、患者データを調査して、ECMの硬化が最終的に腫瘍の成長を促進するという仮説を立て、極めて驚くべきことに、それを実証した。彼らは、標的薬につながる基礎的な力学の多くの側面を解明したが、重要な新規発見は、力学的感受性による生物活性の放出の引き金だ。」と述べた。
ガオ博士と彼のチームがPSOCで行っている研究は、国立がん研究所のがん生物学部門が立ち上げた「物理科学-腫瘍学ネットワーク（PS-ON）」と呼ばれるプログラムの幅広い目標に貢献している。PS-ONのプログラムディレクターであるエリック・M・ジョンソン・チャバリア博士は、「この領域で働く研究者は、物理学、数学、化学、工学の原理を応用して、がん研究の複雑な課題に取り組むことで、がんの理解を深め制御することを目指している。」と述べた。
論文の著者ではないジョンソン・チャバリア博士は、「このPS-ON U01プロジェクトは、がん研究における未解決の問題に取り組むための学際的な協力の重要性を実証している。腫瘍微小環境、ECM、エクソソーム間のこれらの物理的特性やメカニズム的知見が、がん研究や治療法の進歩に広く影響を与えることを期待している。」と述べている。
今後の研究としては、がん細胞から分泌されるエクソソームが免疫細胞に与える影響や、がんが線維芽細胞（結合組織を作る働きをする細胞）を利用して、がんが増殖・転移しやすい環境を作る仕組みを調べたいとしている。
