アルツハイマー病の既存の前臨床試験を再検討するため、ピッツバーグ大学医学部の神経科学者たちはマーモセット猿における遺伝的アルツハイマーの初の非ヒト霊長類モデルを作成しました。研究者らは、ヒトの早発性の病気に関連する同じ遺伝子に変異を持つマーモセットにおいて、老化とアルツハイマー病の遺伝的、分子、機能、認知を特徴付け、検証する作業を進めています。
このアプローチはAlzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventionsに詳述されており、論文のタイトルは「Bridging the Rodent to Human Translational Gap: Marmosets As Model Systems for the Study of Alzheimer’s Disease（霊長類を介したヒトへの移行のギャップを埋める: アルツハイマー病研究のモデルシステムとしてのマーモセット）」です。
マーモセットの家族は、遺伝的に多様なヒトの集団を模倣するのに、血縁の近いネズミの集団よりも適しています。さらに、マーモセットの寿命は他の非ヒト霊長類よりも短いため、研究者は比較的短期間で彼らの老化を総合的に研究することができます。
「アルツハイマー病の治療法を見つけることに野心的である」と、ピッツバーグ大学の神経生物学の教授でシニア著者であるアフォンソ・シルバ博士（Afonso Silva）は述べました。「私たちは、マーモセットのアルツハイマー病モデルに対する厳格で、最小限の侵襲的な標準化されたテストのプロセスを確立し、データを公開している」と付け加えました。
自然に老化することが許されれば、マーモセットは脳内でアルツハイマー病の病態を示す毒性アミロイドβとタウの凝集体を自発的に発達させます。アルツハイマー病の遺伝的傾向を持つマーモセットを作成するため、研究者らはCrispr/Cas9遺伝子エンジニアリングシステムを使用してPSEN1遺伝子に一連の変異を導入しました。これらの同じ変異は、ヒトで早発性のアルツハイマー病を引き起こします。
PSEN1によってコードされるプロテイン、プレセニリン-1は、アミロイドの結びつきを生成する鍵となる役割を果たしており、ヒトの患者と同様に、PSEN1遺伝子の変異を持つマーモセットは、青年期にアルツハイマー病のような病態を発症し始めます。
このモデルを確立するにあたり、チームはマーモセットをヒトの患者としてベンチからベッドサイドへのアプローチを適用しています。新しいモデルを特徴づけ、検証するため、研究者たちは、行動研究、血中バイオマーカーの経時解析、および脳機能と脳組織の病態的変化を評価するための定期的なPETスキャンを含む非侵襲的テストの一連を行っています。これらのテストは、健康なコントロールと早発性アルツハイマー病への遺伝的傾向を持つ動物との間での老化の経路をマッピングし、アミロイドおよびタウのレベルの漸進的な変化を認知の変化に関連付けるように設計されています。
また、研究者たちは、病気の進行に伴う他の要因、例えば、脳血液バリアの透過性、血管の硬直性、代謝についても調査する予定です。さらに、定期的に皮膚細胞をサンプリングすることで、経時的な遺伝子発現プロファイルの変化を解析する予定です。
「私たちは、正常な老化と病態的な老化の背後にある基礎的な生物学的プロセスを理解するための新しいモデルが必要です」と、ステイシー・リッツォ博士（Stacey Rizzo）は述べました。彼女はピッツバーグ大学老化研究所の前臨床研究の副所長兼神経生物学の准教授です。「動物を管理された方法で誕生から追跡することにより、分子および遺伝的変化が脳内の病態学的結果にどのように変換されるかについて仮説を立て、それらを修復点に達する前に止める方法を考案することができます」とリッツォ博士は付け加えました。
2022年、リッツォ博士とシルバ博士は、このプロジェクトを行うための5年間で3,250万ドルの国立衛生研究所からの助成金を受け取りました。
この論文の他の著者には、グレッグ・ホマニクス博士（Gregg Homanics）、デイビッド・シェーファー博士（David Schaeffer）、ローレン・シェーファー（Lauren Schaeffer）、ジュン・ウン・パク（Jung Eun Park）、ジュリア・オルオッチ（Julia Oluoch）、ティンティン・ジャン博士（Tingting Zhang）、タケシ・ムライ博士（Takeshi Murai）、サング・ホ・チェイ博士（Sang Ho Choi）、ハシ・フヘ博士（Hasi Huhe）、ジュリア・コフラー医師（Julia Kofler）、ピーター・ストリック博士（Peter Strick）が含まれ、The Jackson Laboratory、エモリー大学、カリフォルニア大学サンタクルーズ、およびSage Bionetworksからの共同研究者も含まれています。
[News release] [Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions article]
