ある種の感染症は免疫系から逃れる機能を持っているため、治療が特に難しい。その一つに、ツェツェバエに媒介される原虫、ブルース･トリパノソーマを病原体とするアフリカ睡眠病があり、治療せずに放置すると死に至る。
このトリパノソーマ原虫は、ツェツェバエから哺乳動物に入り込み、やがて脳などの主要器官に侵入、睡眠サイクルを妨げるなどの症状を引き起こす。
このトリパノソーマはその生活段階で様々な形態を取ることが知られており、ハエの体内にいる時はプロサイクリンというタンパク質に覆われている。ところが、いったん哺乳動物の血流に入ると、この原虫は表面を糖タンパク質の層で覆い、この糖タンパク質層を常に変化させることで特定糖タンパク質を抗原と認識する免疫系の攻撃を逃れる。
New York CityのRockefeller UniversityにあるNina Papavasiliou, Ph.D.と、ノーベル賞受賞者、Günter Blobel's (M.D., Ph.D.) の研究室のポスドク研究員、Dr. Danae SchulzとDr. Erik Deblerの新しい研究で、哺乳動物の血流中のトリパノソーマを操り、ツェツェバエ体内での形態に固定することで、侵入してきた異物として人体の免疫系が攻撃しやすくする方法を発見した。
この研究で、クロマチンと作用する特定のタンパク質、つまり、細胞の遺伝情報を包んでいるDNAとタンパク質の大部分を阻害することで、トリパノソーマをだまし、その生活環の人間の血流ではなくツェツェバエ体内にあると錯覚させ、それに合わせた形態に分化させることができた。この研究論文は、2015年12月8日付オープン･アクセス･ジャーナルのPLOS Biologyに掲載され、｢Bromodomain Proteins Contribute to Maintenance of Bloodstream Form Stage Identity in the African Trypanosome (アフリカ･トリパノソーマの血流型維持に果たすブロモドメイン･タンパク質の役割)｣と題されている。
Laboratory of Lymphocyte Biology at Rockefeller の長、Dr. Nina Papavasiliou, Ph.D.は、｢クロマチンと作用するこのタンパク質を阻害することで、人体の免疫系が原虫を捕捉できるようになる｣として、｢血流型の原虫は常に糖タンパク質表層を変化させるため、免疫系が原虫を異物として認識し、攻撃することができない。しかし、この方法を使えば、原虫は自分がツェツェバエの体内にいると思い込み、免疫系の攻撃に対する防御機能を解く｣と述べている。
（BioQuick編集者註記: Dr. Blobelは、タンパク質が、細胞内での輸送と局在化を統制する信号を内在していることを突き止め、1999年ノーベル生理学医学賞を単独受賞している。その他にも、1996年にはキング･ファイサル国際賞、1993年にはアルバート・ラスカー基礎医学研究賞、1989年にはルイザ・グロス・ホロウィッツ賞、1982年にはガードナー国際賞を受賞している。ドイツ生まれのDr. Blobelは、1960年にUniversity of TübingenのM.D.を取得し、1967年にUniversity of Wisconsin, Madisonで、McArdle Laboratory for Cancer Research のVan R. Potter と共同研究を行い、Ph.D.を取得している。Rockefeller Universityの1974年ノーベル賞受賞者、George E. Paladeの研究室でポスドク研究を行い、それ以後もRockefeller Universityに在籍している。さらに、1986年にはHoward Hughes Medical Institute (HHMI) の研究員を務め、1992年にJohn D. Rockefeller Jr. Professorに任命されている。追記すると、Dr. Paladeは、細胞の構造と機能組織に関する発見により、1974年ノーベル生理学医学賞をAlbert Claude、Christian de Duveと共同受賞している (受賞時にはde DuveもRockefellerに在籍していた。)
エピジェネティック調節
調節タンパク質は、クロマチンに作用し、クロマチンの折り畳みを緩めたり、締めたりすることによって遺伝子の発現を調節している。このような調節タンパク質の一部はブロモドメインと呼ばれる領域を持っており、クロマチンの特定信号を認識し、遺伝子発現を変化させる。最近のマウスを使った研究でブロモドメインが細胞分化に関与していることが示されており、Dr. Papavasiliouと同僚研究者は、トリパノソーマが生活環の段階に応じて形態を変化させるのにはそのエピジェネティックなメカニズムが関わっているのではないかという仮説を立てた。
この論文の筆頭著者、Dr. Schulzは、｢原虫の生活環段階の形態変化に伴う遺伝子発現の変化についてはかなり解明が進んでいる。
しかし、DNAのクロマチンのレベルで何らかの調節が働いているかどうかは分かっていなかった。
細胞分化にとってクロマチン変化のメカニズムが重要なのかということについてはまったく研究されていなかった｣と述べている。これを調べるため、研究チームは、細胞のDNAに遺伝子突然変異を起こさせるか、または細胞をI-BET151という小分子薬剤にさらすことで細胞内のブロモドメイン･タンパク質の機能を阻害した。
I-BET151には哺乳動物のブロモドメインを阻害する効果がある。
細胞をこのように撹乱すると、トリパノソーマが血流型からツェツェバエ体内での形態に変わる細胞分化に似た変化が遺伝子発現レベルで見られた。さらに、通常、ツェツェバエ体内での形態に見られるプロサイクリン表層がつくられた。これらの発見を踏まえて、Dr. Papavasiliouらのチームは、ブロモドメインのタンパク質がトリパノソーマの血流型を維持し、逆にブロモドメイン･タンパク質の機能を阻害すればツェツェバエ体内型に変化するのではないかという仮説を提出しており、同時にこのブロモドメインがアフリカ睡眠病の治療標的として有望なのではないかと考えている。
自然な免疫系を利用する
この研究では、I-BET151をアフリカ睡眠病の治療に使えるかどうかを調べるため、マウスを薬剤で処理したトリパノソーマに感染させた。薬剤で処理したトリパノソーマに感染したマウスが処理していないトリパノソーマに感染したマウスよりかなり長生きしたことから、この原虫のたちの悪さ、つまり、宿主の免疫系から逃れる能力もI-BET151があると減殺されることが分かる。
Dr. Schulzは、｢ブロモドメインが阻害されると、常時変化するタンパク質に代わって変化しないタンパク質がトリパノソーマ細胞表面につくられるようになる。そうすると、原虫の表面は逃げ回る標的から動かない標的に変わり、免疫系が駆逐するのに十分な時間的余裕ができる｣と述べている。I-BET151は臨床で使えるほど強力な効果はないが、この研究論文の中で発表されている、Dr. Deblerが確定した結晶構造を手がかりに、副作用をできる限り抑えながら、きわめて特殊な方法で原虫のブロモドメインに結合する薬剤を設計することも可能になる。
Dr. Papavasiliouは、｢これまでの治療法は限界があり、副作用もひどく、死亡率も高い。この研究や、他の研究者の最近の研究からも、クロマチンと作用するタンパク質が新薬開発の有望な方向性として示されている｣と述べ、さらに、｢このような成果は、アフリカ睡眠病だけでなく、シャーガス病やマラリアなど類似の原虫を病原体とする疾患にも適用できる。そういった疾患は、人類にとってブルース･トリパノソーマによる疾患よりもはるかに大きな負担になっている｣と述べている。
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Drug Targeting Chromatin-Interacting Bromodomain Proteins Makes Sleeping Sickness Parasite “Think” It’s in TseTse Fly, Not Human Host; Parasite Stops Changing Glycoprotein Coat & Becomes Vulnerable to Attack
