現在使われている抗生物質のほとんどが細菌の産生する天然物質を基礎としており､現在､細菌が抗生物耐性を獲得する速さを考えると、より新しい抗生物質の開発を進めなければならない｡しかし､細菌に新しい抗生物質を産生させるのは少々厄介である｡ほとんどの細菌は研究室では培養できない｡
また､たとえ培養できたとしても､細菌が抗生物質としての特性を備えた物質をつくり出す遺伝子が起動することはない｡
しかし､ロックフェラー大学の研究チームは､この問題を回避する方法を発見した｡微生物のゲノムを調べ､計算的手法を用いてどの遺伝子が抗生物質特性を持った物質をつくり出すかを判定し､その化合物を自分たちで合成したのである｡その結果､細菌を培養することなく､効果が予想される新しい抗生物質を2種発見することができた｡
ロックフェラー大学Laboratory of Genetically Encoded Small MoleculesのDr. Sean Brady率いる研究チームは､まず人体に棲む細菌（ヒトマイクロバイオーム）のゲノムの公開データベースを徹底的に調べることから始めた｡次に､フミマイシンを発見した実績を有する専用コンピュータ･ソフトウエアで何百というゲノムをスキャンし､多くの抗生物質の基礎を形成している非リボソーム･ペプチドと呼ばれる物質を産生すると考えられる遺伝子クラスターを探した｡さらに､同じソフトウエアを用い､その遺伝子クラスターが産生すると考えられる分子の化学構造式を予想した｡
研究チームはこのソフトウエアにより､さらに有望な遺伝子クラスターを57種見つけ､それを30種にまで絞り込んだ｡そこでペプチド固相合成法という方法を用いて25種類の化合物をつくった｡その25種をヒト病原菌で試験し､構造の似た2種の抗生物質を見つけることができた｡その2種はフミマイシンA､フミマイシンBと名付けられた｡この2種類の抗生物質はロドコッカス属の細菌から見つけられたものだが､従来の培養テクニックを使って培養してもフミマイシンに似た物質をつくることがなかった｡
ヒト病原菌での試験の結果､フミマイシンは特にStaphylococcusとStreptococcusに効果があることが分かったが､この2種は人間に危険な感染症を引き起こし､各種抗生物質に耐性を持つ傾向がある｡さらに実験を重ねた結果､フミマイシンは､細胞が細胞壁をつくるために必要とする酵素の働きを阻害することが突き止められた｡この細胞壁を作る経路が阻害されるために細菌は死滅するのだった｡一般によく処方される種類の多いベータ･ラクタム系抗生物質でも似た作用機序があるが､ベータ･ラクタム系は細菌が耐性を獲得しやすく､効果が薄れる傾向がある｡ところが､研究の結果､耐性菌を2種のフミマイシンのどちらかにさらすと､耐性を獲得したはずのベータ･ラクタム系に対する感受性が回復することも突き止められた｡
相乗効果
ある実験では､ベータ･ラクタム耐性StaphylococcusをフミマイシンAとベータ･ラクタム系抗生物質に合わせてさらすと､細菌がベータ･ラクタム系によって死滅するようになった｡しかも､フミマイシンA自身ではほとんど効果がない場合にも同じ結果が得られた｡Bradyは､この2つの物質が同じ生体経路の異なる段階を阻害することで効果を発揮するという仕組みがその原因ではないかとして､｢ちょうど､ホースの2箇所を締め付けるようなものだ｡ホースがねじれていなくても水は流れなくなる｣と述べている｡その考えを実証するため､Dr. Bradyと研究チームは､マウスをベータ･ラクタム耐性のStaphylococcus aureusに感染させた｡この種の細菌は病院患者がよく感染する耐性菌である｡そのマウスをさらにフミマイシンAとベータ･ラクタム系の混合で治療したところ､いずれか一種の抗生物質だけで治療したマウスよりもはるかに良好な治療効果が得られた｡この結果から､ベータ･ラクタム耐性S. aureusに感染した患者に対して新しい治療法の可能性が生まれた｡
Dr. Bradyは､他の研究者もこの発見に励まされて細菌のゲノムのマイニングを行い､同じように有用な物質を見つけることを希望し､さらには､ヒト･マイクロバイオーム以外の様々な細菌種にも同じ手法を用い､それぞれが隠し持っている有用物質の宝庫を探り当てること､さらには､まだゲノム･シーケンシングされていないが将来必ずされることになる膨大な数の細菌種についても探求されることを期待している｡
Dr. Bradyと同僚研究者の成果は､2016年10月17日付Nature Chemical Biologyオンライン版に､｢Discovery of MRSA Active Antibiotics Using Primary Sequence from the Human Microbiome (ヒト･マイクロバイオームの一次配列を用いたMRSA抗菌性抗生物質の発見)｣の表題で掲載されている｡
画像は､新しく発見した25種の抗生物質の小滴をベータ･ラクタム耐性S. aureus培養基の上に垂らしているところ｡その結果､2種の物質の小滴周辺の細菌が死滅した (暗い円形) (Credit: Dr. Sean Brady)｡
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Researchers Discover New Antibiotics By Sifting Through the Human Microbiome
