まるでレンチのように、SWI/SNF（SWItch / Sucrose Non-Fermentable）クロマチンリモデリング複合体は、細胞内のDNAを引き締めたり緩めたりして、タンパク質になるための遺伝子の回転を制御する。これらの複合体は、正しく組み立てられると、正常組織の発達に重要な役割を果たし、壊れると癌の発症につながる可能性がある。通常、これらの複合体はそれらをコードする遺伝子の突然変異によって破壊されるが、これがどのように癌につながるのかはよく解っていなかった。 テキサス大学（UT）サウスウエスタン校 Children's Medical Center Research Institute（CRI）による新研究により、2つの主要なSWI/SNFタンパク質であるARID1AとARID1Bの変異が、どのように起こり、SWI/SNF複合体の集合を破壊することにより、癌の発生を促進するのかが明らかになった。
2020年9月7日にNatureCancerでオンラインで公開されたこの研究は、SWI/SNF生物学に関する基本的な疑問と、この複合体を標的にして癌細胞を殺すデザインされた治療戦略に取り組むものだ。この論文は「ARID1A / ARID1Bの二重損失は、BAF複合体の急速な発癌と破壊的な再分布につながる（Dual ARID1A/ARID1B Loss Leads to Rapid Carcinogenesis and Disruptive Redistribution of BAF complexes.）」と題されている。
「SWI/SNFコンポーネントがほとんどすべての種類の癌で欠陥があることは明らかだが、コンポーネントの突然変異がどのようにSWI/SNF複合体の破壊につながるのか、そして複合体の破壊がどのように病気を引き起こすのかはまだ曖昧だ」と研究リーダーであるCRIの准教授のHao Zhu医学博士は述べた。「この研究では、1つの重要なタイプのSWI/SNF複合体をきれいに破壊して、それがどのように崩壊し、どのように制御不能な癌の増殖につながるかを研究しようとした。」
SWI/SNFタンパク質複合体は、ゲノム内のDNAの梱包と開梱を支援し、さまざまな組織でさまざまな構成に配置できる10〜15個の相互作用するタンパク質で構成されている。
SWI/SNF複合体の3つの主要なタイプが特定されている：cBAF、pBAF、およびncBAF - しかし、これらの複合体が組織の発達と疾患において果たす役割は不明だ。 動物におけるこれらの複合体の重要性を理解するために、CRIの研究者はcBAF複合体に焦点を合わせた。 この複合体が選択されたのは、それが最も豊富にあり、この複合体に固有のサブユニットであるARID1Aが、ヒトの癌で最も変異した遺伝子の1つであるためだ。
ARID1Aは、ARID1Bとして知られる別のタンパク質と密接に関連しており、これもcBAFに固有のものだ。 一部の癌細胞は、生き残るために少なくとも1つのARID1タンパク質を必要とすることが示されている。 ARID1AとARID1Bの両方が同時に失われることで癌細胞が発生または死滅する可能性が高いかどうかを調べるために、研究者はマウスの両方の遺伝子を排除またはノックアウトした。 驚くべきことに、ARID1A遺伝子とARID1B遺伝子の両方が失われると、数週間以内に肝臓癌と皮膚癌が積極的に形成された。
「ARID1Aがなくなった、または変異した癌では、癌の増殖を止めるために提案された戦略の1つは、置換タンパク質ARID1Bを阻害することだ。この方法は、生き残るためにcBAF機能を必要とする可能性のある癌細胞を殺すと予測された」とZhu博士は述べている。 「しかし、我々の発見は、ARID1Bを治療的に標的とすることは、積極的な癌の発生を加速することによって事態を悪化させる可能性があることを示唆している。」
この研究者らは、これらのタンパク質が失われると、cBAF複合体が多くの機能しない断片に分解されることを発見した。
この研究者らは、ARID1AおよびARID1Bタンパク質がcBAF複合体内の異なる成分間の安定した接続をどのように維持しているかを明らかにすることができた。 これは、これらのARID1タンパク質内のいくつかの重要な領域を特定するのに役立ち、変異するとcBAF複合体が崩壊する可能性がある。
興味深いことに、これらの領域の重要性は、突然変異がヒトの癌のこれらの領域に蓄積する理由も説明している。 cBAFが崩壊すると、残った成分が他のタイプのSWI/SNF複合体の組成と機能を妨害し、さらに癌の原因となる。
「我々の発見が、SWI/SNF破壊の分子的影響についての考え方と、この複雑な変異が悪性腫瘍を引き起こす方法を変えることを願っている」と、論文の筆頭著者 であり、CRIのポスドク研究員で小児科のアシスタントインストラクターであるZixi Wang博士は述べている。
BioQuick News:Researchers Show How Mutations in DNA Packaging Machines (SWI/SNF Complexes) Can Cause Cancer
