エクソソーム （細胞外小胞）は、自己免疫疾患や神経変性疾患から癌や組織損傷に至るまで、次世代の治療法として期待されている。 幹細胞に由来するエクソソームは、心臓発作後の心筋細胞の回復を助けることがすでに示されているが、それらの機序や、その有益な効果が幹細胞に由来するエクソソームに特有であるかどうかは謎のままだ。現在、ハーバード・工学／応用科学スクール（SEAS）の研究者は、エクソソームの治癒力の背後にある潜在的なメカニズムを解明し、心臓発作後の細胞を復活させるだけでなく、心臓発作中に酸素を奪われた細胞の機能を維持する能力を実証した。 研究者らは、組織の収縮を継続的に追跡するセンサーを埋め込んだ Heart-On-Chip を使用して、ヒト組織でこの機能を実証した。 チームはまた、これらのエクソソームは、血管の表面を覆い、幹細胞よりも豊富で維持が容易な内皮細胞に由来する可能性があることを実証した。
この研究は、Science Translational Medicineの2020年10月14日号に掲載された。 この論文のは、「内皮細胞外小胞には保護タンパク質が含まれており、ヒトの Heart-On-Chip における虚血再灌流障害を救済する（Endothelial Extracellular Vesicles Contain Protective Proteins and Rescue Ischemia-Reperfusion Injury in a Human Heart-On-Chip.）」と題されている。
「我々のOrgan-on-chipテクノロジーは、チップ設計と格闘する段階から、創薬ターゲットと格闘する段階になった」と、SEASのTarrファミリー生物工学および応用物理学教授のKit Parker博士は述べた。 「この研究により、我々はヒトの細胞を使ってチップ上のヒトの病気を模倣し、それを治療するための新しい治療アプローチを開発した。」
心臓発作、または心筋梗塞は、心臓への血流が遮断されたときに発生する。 もちろん、心臓発作を治療する最良の方法は血流を回復することだが、そのプロセスは実際には心臓の細胞により多くの損傷を引き起こす可能性がある。 いわゆる虚血再灌流傷害（IRI）または再酸素化傷害は、酸素不足の期間の後に血液供給が組織に戻るときに発生する。
「IRIに対する細胞応答には、カルシウムとプロトンの過負荷、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害などの複数のメカニズムが関係している」と、SEASおよびWyss Institute for Biologically Inspired EngineeringのポスドクであるMoran Yadid博士は述べている。「この複雑な一連のプロセスは、これらの問題のそれぞれに対処できる効果的な治療法の開発に課題をもたらす。」
そこで、内皮由来の細胞外小胞（endothelial-derived Extracellular vesicles ：E細胞外小胞）が登場する。これらのエクソソームは、低酸素ストレスを感知するように独自に調整された維管束組織に由来するため、研究者らは、運ぶ貨物が心筋を直接保護できると仮定した。
研究者らは、エクソソームによって発現される、または発現される可能性のあるE細胞外小胞タンパク質のセット全体をマッピングすることにした。
「驚くべきことに、これらの小胞は直径がわずか150ナノメートルだが、約2,000の異なるタンパク質が含まれていた」とYadid博士は述べている。 「これらのタンパク質の多くは、呼吸、ミトコンドリア機能、シグナル伝達、恒常性などの代謝プロセスに関連している。 言い換えれば、ストレスに対する心臓の反応に関連する多くのプロセス。 したがって、治療用の1つの分子ではなく、エクソソームには、細胞が恒常性を維持し、ストレスに対処し、代謝作用を変更し、損傷の量を減らすのに役立つ分子とタンパク質のカクテルが含まれていると考えている。」
チームは、SEASのDisease Biophysics Groupによって開発されたheart-on-a-chip モデルを使用して、ヒトの心臓組織に対するE細胞外小胞 の効果をテストした。 Organ-on-chipプラットフォームは、ネイティブ組織の構造と機能を模倣し、研究者が ヒト組織の損傷や治療の影響をリアルタイムで観察できる。 ここでは、E細胞外小胞が注入されたチップと注入されていないチップでの心筋梗塞と再酸素化をシミュレートした。
研究者らは、E細胞外小胞で処理された組織では、心筋細胞がストレス条件によりよく適応し、より高い作業負荷を維持できることを発見した。 3時間の酸素制限とそれに続く90分の再酸素化によって損傷を誘発し、死んだ細胞の割合と組織の収縮力を測定した。 E細胞外小胞で処理された心臓組織は、死んだ細胞の数が半分であり、損傷後の未処理の組織よりも4倍高い収縮力を持っていた。
チームはまた、E細胞外小胞で処理された損傷した心筋細胞が、未処理の細胞と比較して、損傷していないものに類似したタンパク質のセットを示すことを発見した。 驚くことに、チームはまた、E細胞外小胞で処理された細胞が酸素がなくても収縮し続けることを観察した。
「我々の調査結果は、E細胞外小胞 が、損傷した細胞にさまざまな代謝プロセスをサポートするタンパク質とシグナル伝達分子を補充することで、心臓組織を再酸素化損傷から保護し、新しい治療アプローチへの道を開くことができることを示している」とハーバード大学医学部病理学部客員教授そしてこの研究の共著者であるAndré G.Kléber博士は述べている。
「1つの分子、1つの標的の従来のモデルでは病気が治らない場合、エクソソーム細胞療法は有益かもしれない」とParker 博士は述べている。「我々が投与した小胞では、ネットワークを打つためにショットガンアプローチを取っていると信じている。 我々のorgan-on-chip フォームにより、より効率的で信頼性の高い製造に適した合成エクソソームを使用できるようになるだろう。」
BioQuick News:Harvard Researchers Unravel Healing Mechanisms of Extracellular Vesicles (EVs) and Demonstrate Their Healing Power on a Heart-On-A-Chip; Work Shows Endothelial EVs Contain Protective Proteins and Can Rescue Ischemia-Reperfusion Injury
