メスも放射線も使わない！「超音波と泡」で脳血管奇形の成長を止める新技術

集束超音波とマイクロバブルを用いた非侵襲的な画像誘導療法が、脳海綿状血管腫（CCM）のマウスモデルにおいて、病変の成長を阻止し、新たな形成を減少させることが示されました。これは、外科的切除や定位放射線手術に代わる、より安全な治療法となる可能性があります。CCMは、脳内にできる脆弱で異常な血管の塊であり、出血することでてんかん、脳卒中、進行性の神経機能低下を引き起こす可能性があります。外科的切除が標準治療ですが、言語や運動機能などを司る重要な脳領域（雄弁野）にある病変は、手術が困難な場合が多くあります。定位放射線手術（SRS）も一部の患者にとって選択肢となりますが、その効果は一様ではなく、放射線による有害事象や新たな病変形成のリスクを伴います。

この度、バージニア大学の研究者たちが学術誌『Nature Biomedical Engineering』に発表した新しい研究では、MRIガイド下で、集束超音波と静脈注射したマイクロバブル（FUS-MB）を組み合わせることで、マウスモデルのCCMの成長を安全に停止させ、新たな病変の形成を大幅に減少させることが実証されました。重要なことに、これらの効果は薬剤を使用せずに達成されました。このオープンアクセスの論文のタイトルは、「Focused Ultrasound–Microbubble Treatment Arrests the Growth and Formation of Cerebral Cavernous Malformations（集束超音波-マイクロバブル治療は脳海綿状血管腫の成長と形成を阻止する）」です。

切開不要で病変を食い止める

デラニー・G・フィッシャー氏（Delaney G. Fisher）とリチャード・J・プライス氏（Richard J. Price）が率いる研究チームは、家族性CCMのKrit1ノックアウトマウスモデルにFUS-MBを適用しました。この超音波治療は、血液脳関門（BBB）を一時的に、特に病変周囲の血管で開かせ、疾患の微小環境に変化を促しました。治療されたCCMは94%のケースで成長が停止した一方、未治療の対照群は1ヶ月で体積が7倍に増加しました。

固定式およびリアルタイムの受動的キャビテーション検出（PCD）で調節された超音波プロトコルを含む、複数の治療レジメンがテストされました。注目すべきは、FUS-MBセッションを繰り返すことで、新たな病変の形成が81%減少し、予防的な効果が示されたことです。

安全で標的可能な治療法

脆弱な脳病変にFUS-MBを適用する上での中心的な懸念は、出血を悪化させるリスクです。しかし、超音波照射前後の磁化率強調画像およびT2強調MRIスキャンでは、病変の拡大や急性出血の兆候は見られませんでした。最大0.6 MPaのピーク陰圧でも、FUS-MBはCCM内で有意な体積増加や血管破裂を引き起こしませんでした。

この研究はまた、BBBの開放を示すガドリニウム造影剤の集積が、CCMの不規則な血管構造や遅い血流という状況下でさえも、一貫して病変周囲領域に限定されることを確認しました。重要なことに、T1強調パターンとマイクロバブルの音響活動シグネチャは、CCMマウスと野生型マウスで同等であり、FUS-MBの一般化可能性と信頼性を裏付けています。

SRSやLITTとの比較

SRSやレーザー間質熱治療（LITT）のようなエネルギーベースの治療法と比較した場合、FUS-MBは好ましい結果を示しました。SRSは臨床例の約97%で病変の安定化または退縮を示しますが、FUS-MBは電離放射線なしで、94%の病変で同等の成果を達成しました。また、病変サイズを縮小するもののプローブの挿入が必要なLITTとは異なり、FUS-MBは完全に非侵襲的であり、熱損傷を完全に回避します。

生物学的な洞察：薬剤不要のリモデリング

広範な組織学的分析により、FUS-MB治療は30日目までにKrit1遺伝子を欠損した内皮細胞が占める面積を大幅に減少させることが明らかになりました。これは、細胞増殖率が変わらないにもかかわらずです。残存した変異細胞は、CCMに典型的な丸く無秩序な形状ではなく、長く薄い内皮細胞様の形態に正常化しているように見えました。これは、FUS-MBが内皮細胞を破壊するのではなく、その挙動を変化させることによって部分的に病変を安定させる可能性を示唆しています。

治療直後にマクロファージ（Iba1+細胞）の数は減少しましたが、そのサイズは増大し、機能的な活性化を示唆しました。しかし、期待されていた赤血球クリアランスの増加というメカニズムは実現しませんでした。実際には、マクロファージによる赤血球の貪食は減少しました。その代わり、この治療はより広範な免疫リモデリングを誘発し、これはCD45+免疫細胞の浸潤が著しく増加したことによって証明されました。このパターンは、FUS-MBで治療された他の疾患モデルと一致しています。

家族性CCMとCASHにおける可能性

著者らは、手術不能な場所に複数の病変を持つことが多い家族性CCM患者にとって、この治療法が持つユニークな将来性を強調しています。FUS-MBは、複数の領域を同時に治療し、将来の新たな病変形成を防ぐことを可能にするかもしれません。タイミングやエネルギーレベルの最適化にはさらなる研究が必要ですが、このアプローチは、追加の画像診断法を用いて事前の出血をスクリーニングすることを条件に、症候性出血を伴う海綿状血管腫（CASH）の患者にも利益をもたらす可能性があります。

臨床統合への道

NaviFUSのような現在のMRIガイド下臨床FUSシステムは、すでに雄弁野にある病変を治療することが可能です。著者らは、以前にSRSを受けたヒトCCM患者に対してシミュレーション治療計画を成功裏に設計し、既存のハードウェアでの実現可能性とカバレッジを確認しました。

特筆すべきは、FUS-MBが単独の治療として有効であった一方で、治療薬、特に抗体や遺伝子治療薬のようにBBBを通過しにくい薬剤と相乗効果を発揮する可能性があることです。アルツハイマー病においてFUS-MBを薬剤送達に用いる進行中の試験は、このアプローチをCCMに拡大するための先例となります。

今後に向けて

CCMに対する薬物療法はまだ承認されていませんが、いくつかの薬剤が臨床評価中です。FUS-MBを新興の薬剤と組み合わせる、あるいは単独の治療法として用いる可能性は、計り知れない将来性を秘めています。次のステップは、家族性および散発性のCCM患者を対象とした臨床試験でこの治療法を検証することです。

超音波とマイクロバブルだけで、薬も手術も放射線も使わずに、この血管性疾患の経過を制御できるという発見は、非侵襲的神経治療における大きな飛躍を示しています。FUS-MBは、いつの日かCCMの治療風景を外科的切除から精密な超音波治療へと変えるかもしれません。

[Nature Biomedical Engineering article]