肝臓の機能が一日の中で変動し、薬物の代謝に大きな影響を与えることをご存じですか？
MITの新しい研究によると、薬を投与する時間がその代謝に大きな影響を与える可能性があります。研究者らはヒトドナーから採取した細胞を用いて作成された小型の肝臓を使用し、多くの薬物代謝に関与する遺伝子が概日リズム（circadian rhythms）によって制御されていることを発見しました。この変動は、薬の有効性や体内での分解効率に影響を及ぼします。例えば、アセトアミノフェン（Tylenol）を分解する酵素が特定の時間帯に多く生成されることがわかりました。全体として、薬物代謝や炎症などの機能に関与する300以上の肝臓遺伝子が概日リズムに従っていることが判明しました。これらのリズムを分析することで、既存の薬物の投与スケジュールを改善する手助けになると考えられます。
「この方法の最初の応用例の一つは、既に承認されている薬物のレジメンを微調整し、その有効性を最大化し毒性を最小化することです」と、MITのジョン・アンド・ドロシー・ウィルソン教授であり、MITのコッホ統合がん研究所および医用工学科学研究所（IMES）のメンバーであるサンゲータ・バティア博士（Sangeeta Bhatia, PhD）は述べています。
この研究は、肝臓が概日サイクルの特定のポイントで炎症性タンパク質の生成が少なくなるため、マラリアなどの感染症に対してより感受性が高くなることも示しました。
バティア博士がシニアオーサーを務めたこの新研究は、4月24日に「Science Advances」に掲載されました。論文の筆頭著者はIMESの研究科学者であるサンドラ・マーチ博士（Sandra March, PhD）です。オープンアクセスの記事のタイトルは「Autonomous Circadian Rhythms in the Human Hepatocyte Regulate Hepatic Drug Metabolism and Inflammatory Responses（ヒト肝細胞における自律的な概日リズムが肝臓の薬物代謝と炎症反応を調節する）」です。
代謝サイクル
ヒトの遺伝子のおよそ50％が概日サイクルに従っていると推定されており、その多くは肝臓で活性化されます。しかし、これらのサイクルが肝臓の機能にどのように影響するかを探ることは困難でした。なぜなら、多くの遺伝子がマウスとヒトでは異なるため、マウスモデルでは研究できないからです。
バティア博士の研究室は以前、ヒトドナーから採取した肝細胞（hepatocytes）を用いて小型肝臓を作成する方法を開発しました。本研究では、これらの人工肝臓が独自の概日時計を持っているかどうかを調査しました。
ロックフェラー大学のチャールズ・ライス博士（Charles Rice）のグループと協力し、Bmal1という時計遺伝子の概日発現をサポートする培養条件を特定しました。この遺伝子は広範な遺伝子の周期的発現を調節し、肝細胞に同期した概日振動を発展させました。その後、研究者らはこれらの細胞で遺伝子発現を3時間ごとに48時間測定し、波状に発現する300以上の遺伝子を特定しました。
これらの遺伝子の多くは2つのグループに分類されました。約70％の遺伝子が一緒にピークを迎え、残りの30％は他のピーク時に最も低い点に達しました。これらには、薬物代謝、グルコースと脂質代謝、いくつかの免疫プロセスに関与する遺伝子が含まれていました。
人工肝臓がこれらの概日サイクルを確立すると、研究者らは概日サイクルが肝機能にどのように影響するかを調査することができました。まず、異なる時間帯が薬物代謝にどのように影響するかを調査し、アセトアミノフェン（Tylenol）と高コレステロール治療薬のアトルバスタチンの2つの異なる薬物を調べました。
アセトアミノフェンが肝臓で分解されると、NAPQIと呼ばれる有害な副産物が少量生成されます。研究者らは、この有害物質の生成量が投与時間によって最大50％異なることを発見しました。また、アトルバスタチンも特定の時間帯においてより高い毒性を示すことがわかりました。
これらの薬物のいずれもが、概日サイクルを持つCYP3A4という酵素によって部分的に代謝されます。CYP3A4はすべての薬物の約50％の処理に関与しているため、研究者らは肝モデルを使用してさらに多くの薬物をテストする予定です。
「この一連の薬物では、薬物の有効性を最大化し、悪影響を最小化するために、薬物を投与する最適な時間帯を特定することが有益です」とマーチ博士は述べています。
MITの研究者らは現在、概日サイクルの影響を受ける可能性があると考えられるがん治療薬を分析するために協力者と共に取り組んでおり、痛みの管理に使用される薬物についても調査する予定です。
感染症に対する感受性
概日行動を示す肝臓遺伝子の多くは炎症などの免疫応答に関与しているため、研究者らはこの変動が感染症に対する感受性に影響を与えるかどうかを疑問に思いました。その疑問に答えるために、彼らは人工肝臓を概日サイクルの異なるポイントでマラリアを引き起こす寄生虫であるPlasmodium falciparumにさらしました。
これらの研究により、肝臓が異なる時間帯での曝露後に感染しやすくなることが明らかになりました。これは、感染を抑制するのに役立つインターフェロン誘導遺伝子の発現の変動によるものです。
「炎症性シグナルはある時間帯に他の時間帯よりもはるかに強いです」とバティア博士は述べています。「これにより、肝炎ウイルスやマラリアを引き起こす寄生虫のようなウイルスは、一日の特定の時間に肝臓に定着しやすくなります。」
研究者らは、この周期的な変動が、食事後に通常微生物の流入にさらされるときに病原体に対する反応を肝臓が抑制するために起こる可能性があると考えています。
バティア博士の研究室は現在、Plasmodium falciparum以外の寄生虫によって引き起こされるマラリア感染を含む、通常は人工肝臓で確立が困難な感染症を研究するためにこれらのサイクルを活用しています。
「これはこの分野にとって非常に重要です。システムをセットアップし、感染の適切な時間を選択するだけで、私たちの培養の感染率を25％増加させ、これまで実現不可能だった薬物スクリーニングを可能にすることができます」とマーチ博士は述べています。
MITの研究者たちは、肝臓の概日リズムが薬物代謝や感染症に対する感受性に大きな影響を与えることを明らかにしました。この発見は、薬の投与時間を最適化し、有効性を高め副作用を最小限に抑える新しい治療法の開発に役立つ可能性があります。また、感染症に対する肝臓の感受性を理解することで、新しい感染症対策が見えてくるかもしれません。この研究は、医療の未来に向けた重要な一歩と言えるでしょう。
