片頭痛に悩まされている人は2型糖尿病になりにくく、また、糖尿病になった人の中には片頭痛になりにくい人もいる。今日、これらの疾患の関連性を研究している科学者らが、片頭痛の痛みを引き起こすペプチドが、マウスのインスリン分泌に影響を与えることを報告した。おそらく、分泌されるインスリンの量を調節したり、インスリンを産生する膵臓細胞の数を増やしたりすることで、インスリンの分泌に影響を与えるのだろう。この発見は、糖尿病の予防や治療法の改善につながる可能性がある。アメリカ化学会秋季大会（ACS Fall 2021）でその研究成果が発表された。ACS Fall 2021は、8月22日～26日にバーチャルと対面で開催されたハイブリッドミーティングで、オンデマンドコンテンツは8月30日～9月30日に配信される。この会議では、幅広い科学のトピックに関する7,000件以上の発表が行われた。
「片頭痛は脳で起こり、糖尿病は膵臓に関連しており、これらの臓器は互いに離れている」と、本プロジェクトの研究責任者であるテネシー大学のThanh Do博士は述べた。Do博士は、「糖尿病と脳の間には逆の関係があるという論文が数多く発表されたことから、このテーマに関心を持つようになった」と語る。
彼らは、神経系に存在する2つのペプチド、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）と下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）が、片頭痛の痛みを引き起こすのに重要な役割を果たしていることをすでに知っていた。これらのペプチドは、関連するペプチドであるアミリンとともに、膵臓にも存在する。膵臓では、β細胞からのインスリンの分泌に影響を与えている。
インスリンは、体内の他の細胞がブドウ糖を吸収し、それを貯蔵したり、エネルギーとして利用したりするのを助けることで、血糖値を調整する。2型糖尿病では、他の細胞がインスリンに対して抵抗性になり、ブドウ糖を吸収する能力が低下することで、血糖値が高くなる。β細胞は、最初はインスリンの分泌量を増やして補うが、やがて疲弊して死滅し、問題を悪化させる。
CGRPとPACAPは、片頭痛と糖尿病に関与していることから、これらの疾患を治療するためのターゲットとなりうる。最近、CGRPとその細胞内受容体を阻害する片頭痛治療薬が発売されたほか、他の治療法も研究されている。しかし、このペプチドの効果を明らかにするには、さらなる研究が必要だ。Do博士は、ペプチドがインスリンに与える影響についての矛盾した知見を解消しようとしている。
Do博士のグループは、マウスでペプチドの作用を調べるために、わずか数百個のβ細胞からデータを得る方法を考案した。その結果、CGRPがヒトのインスリンの類似体であるマウスインスリン2のレベルを低下させることがわかったという。これは、2型糖尿病で発症するインスリン抵抗性に対抗できる可能性がある、とDo博士は言う。しかし、CGRPはマウスのインスリン1を調節する効果は低く、これは、インスリン1しか持たないマウスが糖尿病を発症しやすいという初期の研究結果と一致する。
Do博士の研究室の大学院生で、今回の研究成果をACSミーティングで発表したAleksandra Antevska氏は、糖尿病はアミリンの凝集にも関連していると言う。
「この凝集体は、2型糖尿病の原因となるβ細胞の損傷に寄与している可能性がある」とDo博士は指摘する。「アミリンとインスリンはβ細胞で共同分泌されるので、CGRPを使ってインスリンの分泌を制限すれば、アミリンの分泌も制限できる。そうすれば、細胞を保護し、その機能を正常化することができるだろう」。
PACAPも、2型糖尿病に対して保護的な役割を果たすと考えられている。しかし、PACAPはインスリン分泌を促進し、インスリン抵抗性を引き起こすことがわかっているので、混乱しているとDo博士は言う。博士のチームは現在、この難問を解決しようとしている。研究グループの最初の発見は、PACAPの作用がグルコースレベルに依存している可能性を示している。研究チームは、PACAPがグルコース依存的にインスリンを調節し、既存のβ細胞に働きかけるのではなく、β細胞の増殖を促進するという予備的な証拠を発見した-つまり、既存の細胞を消耗させるリスクを回避するのである。研究者らは、これを検証するための分析方法を開発中である。
「このような良好な結果が得られたにもかかわらず、CGRPやPACAPは片頭痛の痛みを引き起こすため、糖尿病の治療戦略として体内に注入することはできない。しかし、CGRPとPACAPがインスリン分泌にどのような影響を及ぼすかがわかれば、インスリンを制御しつつ、痛みの受容体には結合しないペプチドアナログを設計することができる」とDo博士は言う。
CGRPとPACAPは、一見、糖尿病を予防する効果があるように見えるため、Do博士らは、片頭痛の治療薬として開発中またはすでに販売されている抗CGRPおよび抗PACAP治療薬が、意図しない結果として糖尿病のリスクを高めるのではないかと心配している。また、これらのペプチドは、血管の拡張など、体に有益な機能にも数多く関与している。そのため、Do博士をはじめとする科学者らは、このペプチドの活性を変化させることによる潜在的なリスクについても調査している。
このトピックに関するメディアブリーフィングの録画が8月26日（木）に公開された。
この研究者は、テネシー大学からの支援と資金提供を受けている。
プレゼンテーションのタイトルは「神経ペプチドを介して片頭痛と糖尿病の関係を解明する（Elucidating Molecular Connections Between Migraine and Diabetes Via Neuropeptides）」であり、以下にその要旨を掲載する。
要旨
2型糖尿病（T2DM）は、インスリン抵抗性による膵臓β細胞の機能低下を特徴とする。数十年来、アミリンの蓄積と凝集がβ細胞の減少に関与していると考えられてきた。しかし、凝集を防ぐ治療法は有効ではなかった。代わりに、アミリンの産生を低下させることがより良いアプローチになるかもしれない。アミリンはβ細胞からインスリンと一緒に分泌されるので、インスリンの分泌を調節し、かつβ細胞に害を与えないペプチドを使えば、アミリンのレベルをコントロールできる可能性が高い。遺伝子的にインスリン分泌を低下させると、インスリン感受性が高まり、老齢マウスの寿命が延びることが示されている。最近では、T2DMと片頭痛との間に逆相関が認められている。我々は、片頭痛の糖尿病予防効果は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）や下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）などのシグナル伝達ペプチドの濃度上昇によるものではないかと考えた。我々は、容量制限のあるサンプル（1回の分析で150細胞以下）に最適化された液体クロマトグラフィーイオンモビリティー分析法（LC-IMS-MS）を用いて、ヒトα-CGRPがアミリン凝集をリモデリングし、マウスのIns2分泌を抑制することを示した。興味深いことに、α-CGRPオリゴマーはマウスのIns1を刺激し、このペプチドがインスリンを制御する二重の効果を持つことが示された。マウスのIns1とIns2の分泌に対するCGRPの二重作用が、単離されたマウス膵島から観察されたのは、今回が初めてである。最後に、げっ歯類は糖尿病研究において最も広く用いられている前臨床動物モデルであるが、げっ歯類は2遺伝子のインスリン系を持っているのに対し、ヒトは1遺伝子しか持っていない。マウスのIns1遺伝子は、Ins2の複製であり欠損していると考えられている。Ins2は先祖代々の遺伝子であり、ヒトのオルソログである。LC-IMS-MSを用いた研究では、マウスの成熟したIns1とIns2は大きく異なる構造をしており、その機能の違いを説明できる可能性があることもわかった。
BioQuick News：Exploring Connections Between Migraines and Reduced Type 2 Diabetes
[News release] [Recorded press briefing] [ACS Fall Meeting 2021]
