ALSの進行を食い止める可能性：早期診断で新たな治療法を模索
アメリカでは毎年約5,000人が筋萎縮性側索硬化症（ALS、別名ルー・ゲーリッグ病）と診断されています。疾患の進行は速く、診断後の生存期間は平均して2〜5年とされています（CDCデータより）。この神経変性疾患は脳や脊髄のニューロンを死滅させ、筋力低下、呼吸不全、認知症を引き起こします。しかし、ALSの初期段階で運動ニューロンが劣化し始めるメカニズムは依然として不明なままでした。こうした中、カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の研究チームがALS初期段階の神経変性を引き起こす主要経路を特定し、発症前に進行を防ぐ新たな治療法開発につながる可能性を示しました。
本研究は2024年10月31日にNeuron誌で発表され、論文タイトルは「Inhibition of RNA Splicing Triggers CHMP7 Nuclear Entry, Impacting TDP-43 Function and Leading to the Onset of ALS Cellular Phenotypes（RNAスプライシングの抑制がCHMP7の核内移行を引き起こし、TDP-43の機能に影響を与えてALS細胞表現型を誘発する）」です。
TDP-43タンパク質とALS発症のカギ
運動ニューロン内の核に存在するTDP-43というタンパク質は、細胞が機能するために必要な遺伝子発現を調節しています。しかし、TDP-43が核の外に出て細胞質に蓄積することがALSの顕著な特徴であると知られています。このタンパク質がどのようにして不適切な位置に移動し、神経変性を引き起こすのかは長年の謎でした。
研究チームの代表著者であるユージン・ヨウ博士（Gene Yeo PhD、UCSD医学部教授）は、「ALS患者においてTDP-43が細胞質に蓄積している状態を観察するのは、まるで事故現場で衝突した車を目撃するようなものであり、それは発症のきっかけではありません」と述べています。
CHMP7タンパク質の役割
研究チームは、この「事故」に至る前段階を調査しました。その結果、CHMP7という通常は細胞質に存在するタンパク質が核内に蓄積することが運動ニューロン変性の引き金であることを突き止めました。さらに、CHMP7が核内に蓄積する原因としてRNAスプライシングに関連するSmD1というタンパク質の減少が関与していることを発見しました。このタンパク質の不足が、CHMP7を核に引き寄せ、核膜の「ゲート」機能を担うヌクレオポリンを損傷させるのです。この結果、TDP-43が核外へ漏れ出し、細胞の遺伝子調節が破綻し、ニューロンの死滅につながるというメカニズムが明らかになりました。
SmD1タンパク質の治療可能性
研究チームは、SmD1の発現を増加させることでCHMP7の位置を細胞質に戻し、TDP-43を核内に留めることができると報告しました。この発見は、ALS初期段階での病気の進行を阻止する可能性を示しています。
特に注目すべきは、SmD1がスピナル・マスキュラー・アトロフィー（SMA）の原因ともなるSMN複合体の一部であるという点です。SMA治療に用いられている低分子化合物「リスディプラム（risdiplam）」がSMNのスプライシングと発現を促進する効果を持つことから、この化合物がALS治療にも応用できる可能性があると考えられます。
今後の展望
ヨウ博士は、「すべてのニューロンが一度に死ぬわけではありません。一部のニューロンが最初に死滅し、その後に広がります。症状が現れた段階で治療を始めれば、残りのニューロンを救い、ALSの進行を止められる可能性があります」と述べています。今後の研究は、動物モデルやその他の遺伝的ALSモデルで治療効果を確認し、リスディプラムや類似の化合物がALSの進行をどこまで短絡化できるかを検証することに焦点を当てています。
写真：ノラ・アル・アッザム博士 （Norah Al-Azzam, PhD）
