何百もの癌関連遺伝子が、病気を引き起こす上で、科学者たちの予想とは異なる役割を果たしていることがわかった。腫瘍抑制遺伝子と呼ばれるものは、長い間、細胞の成長を妨げ、癌細胞が広がるのを防ぐことが知られていた。これらの遺伝子に変異があると、腫瘍が野放しになってしまうと科学者らは考えていた。今回、ハワード・ヒューズ・メディカル研究所（HHMI）の研究者であり、ハーバード大学医学部のグレゴール・メンデル遺伝学・医学教授であるStephen Elledge博士（写真）らの研究チームは、これらの欠陥遺伝子の多くが驚くべき新しい作用を持つことを明らかにした。ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の遺伝学者でもあるElledge博士らは、100以上の変異した腫瘍抑制遺伝子が、マウスの悪性細胞を免疫系が発見して破壊するのを防ぐことができるとし、その結果を2021年9月17日付でScience誌のオンライン版に報告した。「衝撃だったのは、これらの遺伝子は、単に『成長しろ、成長しろ、成長しろ！』と言っているのとは違い、免疫系を回避するためのものだった」とElledge博士は語った。Science誌に掲載されたこの論文は、「適応型免疫系は腫瘍抑制遺伝子の不活性化の主要な要因である（The Adaptive Immune System Is a Major Driver of Selection for Tumor Suppressor Gene Inactivation）」と題されている。
これまでの常識では、腫瘍抑制遺伝子の大部分は、突然変異によって細胞が暴走し、無秩序に成長したり分裂したりすると考えられていた。しかし、この説明にはいくつかのギャップがあった。例えば、これらの遺伝子の多くが変異しても、シャーレの中の細胞に入れても実際には暴走しない。また、異常な細胞を攻撃する能力に長けた免疫系が、なぜ新たな腫瘍の芽を摘み取ることができないのかについても説明がつかなかった。
今回、研究チームが発表した論文は、その答えを示している。研究グループは、ヒトの癌に関与することが知られている遺伝子を含む7,500個の遺伝子の影響を調べた。これらの癌関連遺伝子のうち、3分の1以上の遺伝子が変異すると、免疫系が腫瘍を根絶するのを妨げるメカニズムが、多くの場合、組織特異的に引き起こされることがわかった。
ジョンズ・ホプキンス大学の著名な癌遺伝学者であり、今回の研究には関与していないHHMI研究者のBert Vogelstein医学博士は、「今回の結果は、癌抑制遺伝子と免疫系の間に、魅力的で予想外の関係があることを示している」と語る。
チェックポイント阻害剤が効くのは少数の患者と癌種に限られる。その理由が新たな研究で明らかに
腫瘍が体の防御機能を回避できるという考え方は、もちろん新しいものではない。ここ数十年の癌治療の大きな進歩のひとつとして、一部の腫瘍が、癌細胞を攻撃する免疫細胞のスイッチを入れるタンパク質を生成していることが判明した。製薬会社が開発した「チェックポイント阻害剤」と呼ばれる薬は、このタンパク質をブロックし、免疫系を過剰に活性化させる。
最初のチェックポイント阻害剤は、HHMI卒業生であるカリフォルニア大学バークレー校のJames Allison 博士がノーベル賞を受賞した研究に基づいており、2011年に承認された。それ以来、この薬は目を見張るような成功を収めている。2015年には、チェックポイント阻害剤がジミー・カーター元大統領の免疫システムを解き放ち、脳に転移したメラノーマを一掃したことが話題になった。
チェックポイント阻害剤は現在、大ヒット商品となっている。しかし、一部の科学者が期待していたような、圧倒的で万能な治療法ではない。重大な副作用があるだけでなく、一部の患者や癌種にしか効果がないのだ。つまり、腫瘍には、これまで考えられていたよりもはるかに多くの、免疫系を撃退するための遺伝子のトリックがあるのだ。
CRISPRを用いて、1つの腫瘍抑制遺伝子が機能しない数千の腫瘍細胞を作製し、マウスを用いた遺伝学的解析により、変異した腫瘍抑制遺伝子は腫瘍が免疫系の攻撃から逃れることを可能にすることがわかった
Elledge博士は、欠陥のある腫瘍抑制遺伝子が、単に細胞の増殖を促進するだけでなく、何かをしているのではないかと直感した。研究チームは、7,500個の遺伝子リストをもとに、CRISPRを用いて数千個の腫瘍細胞を作製した。それぞれの細胞は、癌抑制遺伝子の1つが機能していなかった。研究チームは、この細胞を、免疫システムを持つマウスと持たないマウスの2種類のマウスに移植した。その後、成長した腫瘍を調べた。
遺伝子解析の結果、どの変異遺伝子が腫瘍に多く存在し、腫瘍の形成に関与している可能性が高いかがわかった。免疫系のあるマウスでは、腫瘍抑制遺伝子の欠損が頻繁に見られた。Elledge博士によれば、これらの遺伝子（試験したすべての腫瘍抑制遺伝子の約30％）は、腫瘍が免疫系から逃れることができるように働くことを示しているという。
Elledge博士の方法により、腫瘍が体の防御を逃れるために変異するさまざまな遺伝子が明らかになった。そこで研究者らは、GNA13（グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットα13）と呼ばれる遺伝子に注目した。この遺伝子が変異すると、癌細胞が免疫系のT細胞から守られ、腫瘍が増殖するための安全な空間ができることがわかった。
Elledge博士によれば、今回の研究では、癌細胞と免疫系の間で、迅速かつ激しい進化のための軍拡競争が行われていることが明らかになった。
しかし、博士は、これらの変異遺伝子の多くが同じような戦略で作用しているのではないかと考えており、その可能性を詳細に検討している。もしそうだとすれば、ある回避方法を阻止するために介入すれば、他の回避方法も阻止できる可能性がある。
Elledge博士は、「今では、多くの遺伝子を研究することができるようになった。」と述べ、今回の発見が、癌治療の新たな扉を開くことになると期待している。
