現在では、アルツハイマー病の診断を受けるのは、物忘れなどの症状が現れてからというのが一般的だ。その時点では、最良の治療法は、症状の進行を遅らせるだけだ。しかし、アルツハイマー病の種は、診断が可能になるような認知機能障害が現れるずっと前に、何年も、あるいは何十年も前に播かれていることが研究で明らかにされている。この種はアミロイドβタンパク質で、これが誤って折り畳まれて塊となり、オリゴマーと呼ばれる小さな凝集体を形成する。このアミロイドβの「毒性」オリゴマーが、現在も解明されていないプロセスを経て、やがてアルツハイマー病に発展すると考えられている。
ワシントン大学の研究者が率いるチームは、血液サンプル中のアミロイドβオリゴマーレベルを測定できるラボ検査を開発した。研究チームが2022年12月5日にPNAS誌で発表した論文では、頭文字をとってSOBAと呼ばれるこの検査は、アルツハイマー病患者の血液からはオリゴマーを検出できたが、血液サンプルを採取した時点で認知障害の兆候のなかった対照群のほとんどのメンバーからは検出できなかったという。
このPNASの論文は「SOBA アミロイド誘発性毒性オリゴマー検出のための可溶性オリゴマー結合アッセイの開発とテスト。（SOBA: Development and Testing of a Soluble Oligomer Binding Assay for Detection of Amyloidogenic Toxic Oligomers.）」と題されている。
SOBAは対照群の11人の血液中でオリゴマーを検出したが、このうち10人は、数年後に軽度認知障害またはアルツハイマー病と思われる脳病理を発症していた。つまり、これらの10人は、症状が現れる前にSOBAによって毒性オリゴマーが検出されていたのである。
「臨床医や研究者が待ち望んでいたのは、信頼性の高いアルツハイマー病の診断検査であり、単にアルツハイマー病の診断を確定する検査ではなく、認知機能障害が起こる前に病気の兆候を検出することができる検査だ。我々がここで示したのは、SOBAがそのようなテストの基礎となり得るということだ。」と、カリフォルニア大学バイオエンジニアリング学部教授で、カリフォルニア大学分子工学・科学研究所の教授である筆頭著者のヴァレリー・ダゲット博士は語っている。
SOBAとは、soluble oligomer binding assayの略で、有毒なオリゴマーのユニークな特性を利用したものである。ミスフォールドしたアミロイドβタンパク質がオリゴマーに凝集し始めると、αシートと呼ばれる構造を形成する。αシートは通常、自然界には存在しない。ダゲット博士のチームが過去に行った研究では、αシートは他のαシートと結合する傾向があることが示されている。SOBAの中核となるのは、博士のチームが設計した合成αシートで、脳脊髄液または血液中のオリゴマーと結合することができる。そして、このテストは、テスト表面に付着したオリゴマーがアミロイドβタンパク質でできていることを、標準的な手法で確認する。
研究チームは、過去に血液サンプルと医療記録の一部をアルツハイマー病の研究に提供した310名の研究者の血液サンプルでSOBAをテストした。血液サンプルを採取した時点で、被験者は認知障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、その他の認知症の兆候はなかったと記録されている。
SOBAは、軽度認知障害と中等度から重度のアルツハイマー病の人の血液からオリゴマーを検出した。また、死後、剖検によってアルツハイマー病と診断された53人のうち、死の数年前に採取された52人の血液サンプルからは、毒性のあるオリゴマーが検出された。
SOBAはまた、対照群のうち、後に軽度認知障害を発症した人たちからもオリゴマーを検出したことが記録されている。また、対照群のうち認知障害がない人の血液サンプルからは、毒性オリゴマーが検出されなかった。
ダゲット博士のチームは、ワシントン大学のスピンアウト企業であるAltPep社の科学者と協力して、SOBAをオリゴマーの診断検査に発展させるべく研究を進めている。この研究では、パーキンソン病やレビー小体型認知症に関連する別の種類のタンパク質の毒性オリゴマーを検出するために、SOBAを簡単に改良できることも示された。
「我々は、多くのヒトの病気が、このαシート構造を形成する有害なオリゴマーの蓄積と関連していることを発見している。アルツハイマー病だけでなく、パーキンソン病や2型糖尿病など、さまざまな病気がある。SOBAはその独特のαシート構造を拾っているので、この方法が他の多くの "タンパク質のミスフォールディング "疾患の診断や研究に役立つことを期待している。」と、ダゲット博士は述べている。
ダゲット博士は、このアッセイには更なる可能性があると信じている。
「SOBAは、病気のリスクや潜伏期のある人の特定に役立つだけでなく、アルツハイマー病の早期治療法の開発に役立つ治療効果の読み出しにもなると考えている」と述べている。
本研究の主執筆者は、カリフォルニア大学バークレー校バイオエンジニアリング学部分子工学プログラムの博士課程学生であるディラン・シー氏だ。共著者は、VAピュージェット・サウンド・ヘルスケア・システムのエリザベス・コラスールト氏、ワシントン大学の生理学・生物物理学研究助教授のアレック・スミス氏、ワシントン大学の医療従事者養成プログラムの学生コートニー・パッシャル氏、ワシントン大学神経学のスーマン・ジャヤデヴ助教授、ワシントン大学の実験医学・病理学のダーク・キーン博士、カリフォルニア大学サンディエゴ校神経科学のダグル・ガラスコ教授、カリフォルニア大学神経外科のアンドリュー・コウ助教授、カリフォルニア大学精神・行動科学科およびVA ピュージェット・サウンド・ヘルスケア・システムの葛李とエレーヌ・ペスキンドの各博士である。
[News release] [PNAS]
