「Nature Genetics」誌にて、研究者らが脳の染色体モザイク症の新たな起源メカニズムを報告し、脳モザイク染色体1qの増加が特定の臨床的表現型と関連していることを発見しました。通常、人々の体内の各細胞は同じ遺伝情報を持っています。しかし、時には2つ以上の遺伝的に異なる細胞群を持つことがあります。これは主に胎児期に起こり、「モザイク症」と呼ばれています。これらの細胞群の一部には、疾患や障害を引き起こす遺伝的変化が存在することがあります。神経学者、神経外科医、ゲノム学専門家は、てんかん手術中に切除された脳組織でモザイク症を検査するために協力しました。研究によると、脳のモザイク症はてんかんに大きく関与していることが示されています。
2023年10月23日に「Nature Genetics」誌に発表された新しい研究において、オハイオ州コロンバスのネーションワイド・チルドレンズ病院の研究者らは、焦点性てんかんを持つ一部の子供たちの脳モザイク症の別の起源を記述しています。この論文のタイトルは「Post-Zygotic Rescue of Meiotic Errors Causes Brain Mosaicism and Focal Epilepsy（有糸分裂誤りの後期救済が脳モザイク症と焦点性てんかんを引き起こす）」です。
アダム・オステンドルフ博士（Adam Ostendorf, PhD）によると、「約26人に1人が生涯にわたっててんかんを経験することになります。その原因は非常に多様で、てんかん患者の半数以上では謎のままです」とのこと。
てんかんのある子供の約3分の1は、薬剤に抵抗性の発作を持ち、これが彼らの生活の質、安全性、発達の成果に大きな影響を及ぼしています。「私たちは、薬剤耐性てんかんの遺伝的原因を研究することに動機づけられました。そうすることで、将来的により効果的な治療法を開発する研究が行われるかもしれません」と、トレーシー・ベドロシアン博士（Tracy Bedrosian PhD）は述べています。彼女は、ネーションワイド・チルドレンズ病院のスティーブ・アンド・シンディ・ラスムッセン遺伝医学研究所の主任研究員であり、オハイオ州立大学医学部の小児科助教授でもあります。
研究者らは、脳組織、血液、口腔（上皮）細胞の遺伝的分析を行いました。サンプルは、てんかん手術を受けた2か月から7か月の6人の患者から採取されました。脳サンプルは、脳組織の一部の細胞（星状膠細胞を含む）が通常の組織と比べて染色体1qの追加コピーを持っていることを示しています。血液や口腔細胞には、追加のコピーを持つ細胞はありませんでした。
特筆すべきは、追加の1qを持つ星状膠細胞は、遺伝子発現シグネチャーや組織病理学的差異（例えばヒアリン封入体）を示しているということです。この証拠は、てんかんにおける星状膠細胞封入体と染色体1qの増加の関連を支持しています。
「実際的な観点から、焦点性てんかんの神経外科症例において、特定の組織病理学的徴候、すなわちヒアリン星状膠細胞封入体を見た場合、我々は染色体1qの増加がその遺伝的病因であると疑うことができます」とベドロシアン博士は述べています。
しかし、この研究で明らかになったのはその病因だけではありませんでした。
「驚くべき発見は、遺伝的変異（染色体1qの増加）がいくつかの患者で遺伝していたことです。これは脳組織内でモザイクパターンとしてのみ見られました」と、トレーシー・ベドロシアン博士（Tracy Bedrosian, PhD）は付け加えます。 「この発見は偶然の観察から始まり、私たちを脳モザイク症の新しいメカニズムを発見する道へと導きました。」
分析によると、6人の患者のうち5人で、余分な染色体コピーは母親由来でした。つまり、それは卵子を形成する際の有糸分裂分裂のエラーの結果として存在していました。この分析は、ほとんどの組織（血液や口腔細胞）では胚発生または胎児発生中に細胞修復機構によってこのエラーが修正（救済）されたが、すべての脳細胞では修正されなかったことを示しています。
研究の第一著者であり、ゲノム医学研究所の主任研究員であるキャサリン・ミラー博士（Katherine Miller, PhD）は、この発見のユニークさに注目しています。
「私たちは母親の血液を遺伝学的に分析し、余分な染色体物質が実際に遺伝していることを確認することができました。これは体細胞モザイク症を引き起こす複雑な遺伝現象を示しています」とミラー博士は述べています。
通常、モザイク症は胎児発育中の遺伝物質の変化の結果として期待されます。しかし、これらのデータは、脳染色体モザイク症の別のメカニズムを示しています。この場合、コピー数の増加は有糸分裂エラーの結果として遺伝していました。胎児発育中に、これらのコピー数の増加は他の細胞系列で修正され、血液および口腔細胞ではコピー数の増加が検出不能になりました。
「この研究は二つの理由で非常に興奮するものです」とアダム・オステンドルフ博士（Adam Ostendorf, PhD）は言います。「まず、最近特定された原因が病理学的所見とリンクし、1qの増加が絶え間ない発作を引き起こすメカニズムについての理解を深めています。次に、遺伝的問題によって脳組織が体の他の部分と異なる影響を受ける可能性があるという新しいメカニズムが明らかになりました。今、私たちはてんかんの遺伝的原因をどのように見るか再考する必要があります。」
「モザイク症に対する有糸分裂起源を認識することも、遺伝カウンセリングと再発リスクのために重要です」とベドロシアン博士は言います。「染色体の増加が他の組織にも存在する場合、患者はがんのリスクが高まる可能性があります。さらに、母親の将来の妊娠も影響を受ける可能性があります。」
[News release] [Nature Genetics abstract]
