カリフォルニア大学デービス総合がんセンターの研究チームが、CD95受容体（Fasとも呼ばれる）上の重要なエピトープ（大きなタンパク質を活性化させるタンパク質の一部）を特定し、細胞の自滅を引き起こすことができることを発見しました。この新たな細胞死の誘導能力は、がん治療の向上への道を開くかもしれません。この研究結果は、2023年10月14日にNature誌の「Cell Death & Differentiation」に掲載されました。
CD95受容体は細胞膜に存在するタンパク質受容体で、活性化すると細胞が自己破壊する信号を放出します。Fasを調節することで、固形腫瘍、特に卵巣がんにおいて、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の恩恵を拡大することも可能です。
ジョギンダー・トゥシル-シン博士（Jogender Tushir-Singh, PhD）は、「我々は、細胞毒性FasシグナルおよびCAR T細胞による抗腫瘍作用に最も重要なエピトープを発見した」と述べています。トゥシル-シン博士は、UCデービスの医学微生物学および免疫学部の准教授で、この研究の主執筆者です。「以前の取り組みではこの受容体をターゲットにすることは成功しなかった。しかし、今回このエピトープを特定したことで、腫瘍内のFasを標的にする治療法への道が開かれるかもしれない」とトゥシル-シン博士は言います。
オープンアクセスの論文のタイトルは「Characterizing the Regulatory Fas (CD95) Epitope Critical for Agonist Antibody Targeting and CAR-T Bystander Function in Ovarian Cancer（卵巣がんにおけるアゴニスト抗体標的とCAR-Tバイスタンダー機能のための調節的Fas（CD95）エピトープの特徴付け）」です。
がん治療の向上に向けて
一般的に、がんは手術、化学療法、放射線療法で管理されます。これらの治療法は初期には効果を示すことがありますが、場合によっては治療に耐性を持つがんが再発することがあります。CAR T細胞ベースの免疫療法や免疫チェックポイント受容体分子を活性化する抗体などの免疫療法は、このサイクルを打破する大きな可能性を示しています。しかし、これらの治療は極めて少数の患者にのみ有効であり、特に卵巣、トリプルネガティブ乳がん、肺、膵臓などの固形腫瘍においてはそうです。
T細胞は免疫細胞の一種です。CAR T細胞療法は、患者のT細胞を特定の腫瘍標的抗体で移植して改変し、腫瘍を攻撃するものです。これらのエンジニアリングされたT細胞は、白血病やその他の血液がんに対して有効性を示していますが、固形腫瘍に対しては繰り返し成功を収めることができませんでした。その理由は、腫瘍微小環境がT細胞や他の免疫細胞の侵入をうまく阻止しているためです。
「これらはしばしば冷たい腫瘍と呼ばれます。というのも、免疫細胞が微小環境に浸透し、治療効果をもたらすことができないからです」とトゥシル-シン博士は述べています。「免疫受容体活性化抗体やT細胞をどれだけうまく設計しても、それらが腫瘍細胞に近づけなければ意味がありません。だからこそ、T細胞が浸透できるようなスペースを作り出す必要があります。」
デスレセプター（死の受容体）は、その名の通り、標的にされた際には腫瘍細胞のプログラムされた細胞死を引き起こします。これは、同時に腫瘍細胞を殺し、より効果的な免疫療法やCAR T細胞療法への道を開く可能な回避策を提供します。
死の受容体の活動を促進する薬剤の開発は、腫瘍と戦う上で重要な武器となる可能性があります。しかし、デスレセプター-5を標的としたいくつかの成功はあったものの、Fasアゴニストは臨床試験にまで至っていません。現在の発見は、この状況を変える可能性があります。
正しい標的
Fasは免疫細胞の調節において不可欠な役割を果たしますが、トゥシル-シン博士とその同僚たちは、正しいエピトープを見つければ、がん細胞を選択的に標的にすることができるかもしれないと考えていました。この特定のエピトープを特定したことで、彼と他の研究者たちは、Fasに選択的に結合し、活性化して特に腫瘍細胞を破壊する可能性のある新しいクラスの抗体を設計することができます。
動物モデルやヒトの臨床試験での他の研究によると、FasのシグナリングはCAR T成功にとって基本的であり、特に遺伝的に異質な腫瘍においてはそうです。遺伝的に異質な腫瘍は、異なる細胞タイプの混合物を持っており、治療に対する反応が異なることがあります。
Fasアゴニストは、CAR-Tバイスタンダー効果を生成する可能性があります。これは、治療が腫瘍標的抗体が標的とする分子を持たないがん細胞を破壊することを意味します。言い換えれば、Fasを活性化することでがん細胞を破壊し、CAR Tの効果を高める可能性があります。これは、腫瘍に対する潜在的な一挙両得の打撃となるかもしれません。
実際、この研究では、Fas受容体のエピトープの変異バージョンを持つ腫瘍は、CAR Tに全く反応しないことが示されました。この発見は、CAR T細胞免疫療法から最も恩恵を受ける患者を特定する新しい検査へとつながる可能性があります。
「患者がCAR Tを受ける前に、Fasの状態、特に発見されたエピトープ周辺の変異について知るべきです」とトゥシル-シン博士は述べています。「これは、CAR T療法のバイスタンダー治療効果のための明確なマーカーです。しかし、最も重要なのは、Fasを活性化し、腫瘍細胞を選択的に殺し、固形腫瘍におけるCAR T細胞療法をサポートする可能性のある抗体を開発する段階を設定したことです。」
