IKZF1遺伝子に存在するこの変異体は、ヒスパニック系／ラテン系の子供たちが急性リンパ芽球性白血病のリスクが高い理由を説明するのに役立ち、この病気の原因に関する洞察を与えてくれる。
急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、最も一般的な小児がんであり、アメリカ合衆国においてはヒスパニック/ラテン系の子どもたちに不釣り合いに多く影響しています。ヒスパニック/ラテン系の子どもたちは、非ヒスパニック白人の子どもたちに比べてALLになる可能性が30〜40％高いとされていますが、その増加したリスクの正確な遺伝的基盤や原因は不明です。
現在、南カリフォルニア大学キック医学校および協力機関からの研究が、増加したリスクに寄与する主要な遺伝子変異を明らかにし、ALLの生物学的基盤についての詳細を明らかにしました。チームは遺伝子細かいマッピング解析、ゲノムの領域内の遺伝子変異の個別の効果を解きほぐすことを可能にする統計的手法を使用しました。
彼らは、ヒスパニック/ラテン系の人々に比較的高い頻度で見られる変異を特定し、ALLのリスクを約1.4倍に増加させると特定しました。
この研究は、部分的に国立衛生研究所からの資金提供を受け、2024年3月26日にCell Genomicsに掲載されました。このオープンアクセス論文は、「A Noncoding Regulatory Variant in IKZF1 Increases Acute Lymphoblastic Leukemia Risk in Hispanic/Latino Children（IKZF1における非コーディング調節変異がヒスパニック/ラテン系の子どもたちの急性リンパ芽球性白血病リスクを増加させる）」と題されています。
「アメリカ合衆国のヒスパニック/ラテン系の人々の約30％がこの遺伝子変異を持っている一方で、主にヨーロッパ系の祖先を持つ人々にはほとんど存在しないことを考えると、このグループの中でのALLリスクの増加に重要な寄与をしていると考えられます」と、南カリフォルニア大学キック医学校の人口および公衆衛生科学の助教授であり、USCノリス総合がんセンターのメンバーであるとともに、白血病＆リンパ腫協会の学者であるアダム・デ・スミス博士（Adam de Smith, PhD）は述べています。
研究者らはまた、B細胞の発達に関連するIKZF1遺伝子上に位置する変異が、疾患によって乱されることが知られている白血球の一種であるB細胞の発達にどのように関連しているかをよりよく理解するためのテストを実施しました。
「私たちの研究における分析は、この増加したリスクの背後にある統計的、生物学的、および進化的な洞察を提供し、ALLのスクリーニングツールや治療法を開発しようとする科学者らを最終的に支援するかもしれません」と、南カリフォルニア大学キック医学校の人口および公衆衛生科学の准教授であり、遺伝疫学センターの副ディレクターであるチャールストン・チャン博士（Charleston Chiang, PhD）は述べています。
白血病リスクの遺伝的基盤
ヒスパニック/ラテン系の子どもたちが直面する高いALLリスクの遺伝的基盤を特定するために、研究者らはカリフォルニアがん記録リンケージプロジェクトからの遺伝子データを分析しました。彼らのデータセットには、ALLを持つ1,878人のヒスパニック/ラテン系の子どもたちと、病気を持たない8,411人、ALLを持つ1,162人の非ヒスパニック白人の子どもたちと、病気を持たない57,341人、そしてALLを持つ318人の東アジア系の子どもたちと、病気を持たない5,017人が含まれていました。
研究チームは、ALLに関連していることは知られているが、これまで民族リスクの格差とは関連付けられていなかったIKZF1遺伝子に焦点を当てました。遺伝子細かいマッピング解析を使用して、遺伝子の各位置—シングルヌクレオチド多型（SNP）として知られる—を独立して分析し、特定の変異を持つことがALLリスクを高めるかどうかを判断しました。
彼らは、米国のヒスパニック/ラテン系の人々の約30％に存在し、主にヨーロッパ系の人々には1％未満の3つの独立したSNPを高いALL発生率と関連付けることを発見しました。すべての人種/民族グループにおいて病気の全体的なリスクは低いものの、その遺伝子変異（SNP rs76880433に位置する）を持つ子どもたちは、変異を持たない子どもたちに比べてALLを発症する可能性が1.44倍高いことがわかりました。
ほとんどのヒスパニック/ラテン系の遺伝的祖先はヨーロッパ、アフリカ、および先住アメリカに遡ることができます。さらなる調査により、リスク変異は特に先住アメリカの祖先と関連しており、人類の歴史のある時点で選択的利点を提供した可能性があるため、このグループでより一般的になった可能性があることが明らかになりました。
次に、南カリフォルニア大学キック医学校のチームは、ハーバード医学校の小児科准教授であり、ダナ・ファーバー/ボストン小児がんおよび血液障害センターの担当医であるヴィジャイ・サンカラン博士（Vijay Sankaran, MD, PhD）と共同で、IKZF1の遺伝子変異がALLリスクをどのように増加させるかをよりよく理解するための一連の実験を実施しました。
一つの実験では、クロマチンのアクセシビリティを分析しました。これは、与えられた遺伝子がどの程度完全に発現できるかを示すテストです。研究者らは、リスク変異がクロマチンのアクセシビリティを低下させ、IKZF1タンパク質が完全に発現されないようにすることを発見しました。
サンカラン博士と彼のチームはまた、幹細胞を用いた実験を行い、「IKZF1遺伝子をノックアウトする」と、B細胞の発達がその初期段階で停止することを発見しました。
「これらすべてを総合すると、リスク変異がIKZF1の発現を低下させていると考えられます」と、デ・スミス博士は述べました。「その結果、B細胞をより未熟な状態に保ち、最終的に明らかな白血病につながる変異を細胞が発達させる可能性を高めることで、ALLリスクが増加すると考えられます。」
白血病の検査と治療
新しいIKZF1に関する洞察は、誰がALLを発症する可能性があるかを予測するための効果的なスクリーニングツールを開発するための研究者たちを一歩前進させますが、さらなる研究が必要です。さらに、この発見は病気を治療する潜在的な方法についての重要な手がかりを提供します。例えば、B細胞の発達が停止した後に進行させることによります。
「また、この変異が異なる患者の成績、例えば再発のリスクや生存の可能性とどのように関連しているか、そしてそれがなぜかを理解する必要があります」とデ・スミス博士は述べました。
彼と彼の同僚たちは、新しく同定されたリスク変異が、非ヒスパニック白人に比べて病気を発症する可能性が2倍以上高いヒスパニック/ラテン系の青年と若者たちの間でさらに高いALLリスクを説明するのに役立つかどうかを探求することを望んでいます。
著者
デ・スミス博士、チャン博士、サンカラン博士の他に、南カリフォルニア大学キック医学校の遺伝疫学センターおよびUSCノリス総合がんセンターのソヨン・ジョン、ジェレン・ランジー、ツィーファン・チャン、スティーブン・ガザル、ニコラス・マンクーソ、ジョセフ・ウィーメルズ；ボストン小児病院および小児腫瘍学部、ダナ・ファーバーがん研究所のララ・ヴァールスター、スーザン・ブラック、リアム・カトウ、ソウミャ・マズムダー、フロン・ユウ；スタンフォード大学医学校のリンダ・カチュリ；ニューヨークゲノムセンターのネイサン・ナカツカ；広州国立研究所、広州、中国のグァンゼ・シア；セント・ジュード小児研究病院、メンフィスのウェンジャン・ヤン、ジュン・ヤン；ヘレン・ディラー家族総合がんセンター、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のセレステ・エング、ドンレイ・フー、エステバン・ゴンザレス・バーチャード、エラド・ジヴ；カリフォルニア大学バークレー校公衆衛生学部のキャサリン・メテイヤー；イェール公衆衛生学校のシャオメイ・マが、研究の他の著者です。
[USC news release] [Dana Farber news release] [Cell Genomics article]
