脳細胞の環状RNA研究から、神経疾患に関する新たな知見が得られた

「長らく環状RNAは廃棄物として扱われてきましたが、私たちはそれが人間の脳細胞やシナプスのプログラミングに重要な役割を果たしていると信じています」と、Brighamの神経学部門とアメリカパーキンソン病協会先進パーキンソン研究センターのクレメンス・シェアザー医師（Clemens Scherzer, MD）は述べました。「これらの環状RNAは、パーキンソンやアルツハイマーと関連した脳細胞を含む多くの細胞によって大量に生産されていることがわかりました。」

シェアザー医師と彼の同僚たちは、190の凍結された死後の人間の脳サンプルからニューロンをレーザーキャプチャし、非ニューロン細胞も比較のために採取しました。その後、これら2つの細胞タイプ内の環状RNAの正確な遺伝子コードの配列を調べるために、超深層の全RNAシーケンスを使用しました。

彼らが特徴づけたすべてのシナプスの環状RNAのうち、61％が脳障害と関連していることが判明しました。特筆すべきは、ドーパミンニューロンとピラミダルニューロンという2つの高機能脳細胞で4,834の細胞タイプ特異的な環状RNAが見られたことです。ドーパミンニューロンは運動、気分、動機付けを制御し、ピラミダルニューロンは記憶や言語の役割を果たします。

「これらの遺伝子の位置から生成される線状RNAよりも、環状RNAがニューロンのアイデンティティを定義していることに驚きました」と、Brighamの神経学部門とゲノミクス・バイオインフォマティクスハブの助教であるシアンジュン・ドン博士（Xianjun Dong, PhD）は語っています。「同じ遺伝子からの対応する線状RNAによって説明されない、環状RNAの多様性が細胞タイプ特異的な情報を提供しています。」

神経疾患の発展において、これらのドーパミンとピラミダルニューロンの退行が重要な役割を果たしています。研究者たちがこの関連性をさらに調査したところ、パーキンソン病やアルツハイマー病の遺伝子の多くが環状RNAを生産していることがわかりました。例えば、パーキンソン病の遺伝子DNAJC6から生産されるある環状RNAの発現は、症状が現れる前からダメージを受けやすいドーパミンニューロンで減少していました。

「自然に発生する環状RNAは、病気の早期や前駆期に関与する特定の脳細胞のバイオマーカーとしての潜在能力を持っています」と、シェアザー医師は指摘します。「環状RNAは簡単に分解されることがないため、報告ツールとして、また治療を提供するための強力なツールとなります。それらは合成的に書き換えられ、将来のデジタルRNA医薬品として利用される可能性があります。」

チームは、異なる疾患と関連した遺伝子が特定の細胞タイプで環状RNAを生成することを特定しました。たとえば、中毒関連遺伝子はドーパミンニューロンで、自閉症関連遺伝子はピラミダルニューロンで、そしてがん関連遺伝子は非ニューロン細胞で環状RNAを生み出していました。

現在の研究の制約としては、この複雑なRNA機構がどのようにニューロンやシナプスのアイデンティティを特定するかに関する完全な理解が不足している点が挙げられます。今後の研究で、これらの環状RNAの起源や機能、さらにはその振る舞いを制御する追加の遺伝子調節因子の調査が期待されます。

それにもかかわらず、現在の調査結果は、ヒトの脳細胞の中での環状RNAの最も包括的な分析を提供しており、それらが神経疾患の治療に使用されるRNA診断や医薬品に活用できることを示唆しています。

「環状RNAの発見は、神経変性疾患の背後にある分子メカニズムの理解を変えるものです」とドン博士は述べました。「環状RNAは線状RNAよりも耐久性があり、RNA治療法やRNAバイオマーカーとしての可能性を秘めています。」

[News release] [Nature Communications article]