CERKL（セラミドキナーゼライク）遺伝子の作用機序には、今もなお多くの謎が存在しています。この遺伝子が変異すると、網膜色素変性症や他の遺伝性視覚障害を引き起こします。バルセロナ大学のチームは、CERKL遺伝子の欠如が、光によって生成される酸化ストレスと戦う網膜細胞の能力をどのように変化させ、失明を引き起こすのか細胞死のメカニズムを解明しました。
この新しい研究は、マウスを用いて行われ、2023年9月1日に『Redox Biology』誌に掲載されました。これは、遺伝性失明の特徴付けにおいて一歩前進であり、精密医療に基づく未来の治療をアドレスするための主要なメカニズムを特定するものです。オープンアクセスの論文のタイトルは「Exacerbated Response to Oxidative Stress in the Retinitis Pigmentosa CerklKD/KO Mouse Model Triggers Retinal Degeneration Pathways Upon Acute Light Stress（網膜色素変性症CerklKD/KOマウスモデルにおける酸化ストレスへの過剰な反応は、急性光ストレス時に網膜変性経路を引き起こす）」です。
この研究は、ジェマ・マルファニ博士（Professor Gemma Marfany）が主導しました。彼女は、バイオロジー学部、バルセロナ大学生物医学研究所（IBUB）、および希少疾患ネットワーキング生物医学研究（CIBERER）のメンバーです。動物モデルを用いた研究は、Sant Joan de Déu Research Institute（IRSJD）、バレンシア大学、Severo Ochoa Molecular Biology Center（CSIC -UAM）、およびマドリードのHospital 12 de Octubre Research Instituteとのチーム間の密接な協力の結果です。
初めて明らかにされたこの研究では、CERKL遺伝子が欠けていると、網膜細胞が恒久的にストレスを感じていることが示されています。マルファニ博士は、バルセロナ大学の遺伝学、微生物学、統計学部門のメンバーで、次のように述べています。「この基礎的な過剰な状態は、追加の酸化ダメージが引き起こされると（連続した光刺激とともに）、細胞はもはや抗酸化応答メカニズムを活性化することができなくなるため、細胞はもはや応答することができないことを意味します。」
「したがって、網膜は恒久的に炎症を起こしています。その結果、網膜細胞は、ネクロプトーシスやフェロプトーシスなどの細胞死メカニズムを活性化します。実験はマウスで行われましたが、これらの変更により、患者の光受容体細胞がどのようにして、なぜ死んで失明を引き起こすのかを説明することができます。」彼女は付け加えています。
正常なCERKL遺伝子が欠けている場合、網膜は光にどのように反応するのでしょうか？
網膜は、常に光ストレス、したがって酸化ストレスにさらされている神経組織であり、網膜細胞はこれに対処するために抗酸化メカニズムを活性化しなければなりません。新しい研究は、CERKL遺伝子がCRISPRを使用して除去されたトランスジェニックマウスモデルに基づいています。電気生理学的技術を適用することにより、これらのマウスのCERKLがない網膜が、人間の患者と同様に進行的に変性していることが示されました。しかし、CERKLが変異した場合、変更された光受容体の生理活動はどうなるのでしょうか？
マルファニ博士は次のように語っています。「チーム間の多様な協力のおかげで、CERKLの変異によって引き起こされる病理を探るために、異なるアプローチを組み合わせることができました。トランスクリプトミクス技術は、CERKLタンパク質が欠けているときに網膜が光ストレスにどのように反応するかを明らかにしています。メタボロミクス解析は、過剰な光によって生成される酸化ダメージに対処し、光受容体の死を引き起こすことになる、変更された細胞の生化学的経路を特定しています。」
彼女は説明しています。「私たちは、CERKLが酸化ストレスにおけるレジリエンス遺伝子であると信じています。このすべての知識は、遺伝学的研究を補完し、未来の治療アプローチに新しい道を開きます。」
遺伝子の機能を発見して治療法を設計する
世界で約3,000人に1人が何らかの形の遺伝性網膜ジストロフィーを持っています。これは、人口において最も高い発生率を持つ希少疾患の一つです。これまでに、網膜色素変性症に関連する合計90の遺伝子が特定されていますが、視力を損なう可能性のある遺伝子は300以上あります。
マルファニ博士は次のように述べています。「患者の良好な遺伝子診断を行い、疾患を引き起こす遺伝子を特定することが決定的です。スペインの網膜色素変性症患者の約3%がCERKL遺伝子の変異を持っていることを現在私たちは知っています。希少視覚疾患における努力の大部分は、正確にこの患者の遺伝子診断に焦点を当てていますが、これらの変異の生理学的効果を理解するためには、網膜の細胞で何が起こっているのかを分析する必要があります。」
疾患を引き起こす遺伝子とその生理学的機能を特定することは、精密またはパーソナライズされた治療法を設計するための基石です。遺伝子治療の場合、通常は時間とお金がかかり、限られた数の患者にしかアクセスできません。「今、私たちがCERKL遺伝子が欠けているときにどの経路が変更されているかをよく知っていれば、これらの経路をどのように補償するかを考えることができます：例えば、これらの代謝経路に作用する薬剤で、網膜ニューロンの正しい機能を回復し、よりホメオスタティックな状態に戻すことができます。このタイプの治療アプローチははるかに手頃であり、疾患の進行を遅らせるならば、多くの患者に利益をもたらすことができます。」
バルセロナ大学の人類分子遺伝学研究グループは、視覚疾患の遺伝的基盤の研究において25年以上にわたる卓越した実績を持っています。それは、複数の影響を受けた子供を持つ家族の研究において、未知の遺伝子—CERKL—を網膜色素変性症の原因として特定する主要チームでした（The American Journal of Human Genetics, 2004）。
マルファニ博士は結論として次のように述べています。「私たちのチームは、CERKL遺伝子の変異が患者の光受容体死をどのように引き起こすかを理解しようと引き続き働いています。将来的には、私たちはヒトの網膜オルガノイドを持つ新しい疾患モデルを生成し、精密治療戦略を設計したいと考えています。遺伝子治療、そして疾患の最も重篤な症状を逆転させることを可能にする分子を基にした薬物治療も含めてです。」
写真：ジェマ・マルファニ博士（Professor Gemma Marfany）
[News release] [Redox Biology article]
