アルバート・アインシュタイン医科大学の研究者らは、アルツハイマー病のモデルマウスにおいて、アルツハイマー病の主要な症状を回復させる実験薬を設計した。この薬は、不要なタンパク質を消化して再利用することで、不要なタンパク質を取り除く細胞のクリーニングメカニズムを再活性化することで作用する。本研究は、2021年4月22日付のCell誌オンライン版に掲載された。この論文は、「シャペロンを介したオートファジーが神経細胞の転移性プロテオームの崩壊を防ぐ（Chaperone-Mediated Autophagy Prevents Collapse of the Neuronal Metastable Proteome）」と題されている。アインシュタイン大学の神経変性疾患研究のためのロバート＆ルネ・ベルファー講座、発生・分子生物学教授、加齢研究所の共同ディレクターを務めている本研究の共同リーダーであるAna Maria Cuervo博士 (写真) は、「しかし、今回の研究で、マウスでアルツハイマー病の原因となる細胞クリーニングの低下が、アルツハイマー病の人にも起こることがわかり、我々の薬がヒトにも効く可能性を示唆していることに勇気づけられた。」と述べている。
Cuervo博士は、1990年代に、シャペロンを介したオートファジー（chaperone-mediated autophagy；CMA）と呼ばれるこの細胞クリーニングプロセスの存在を発見し、健康と病気におけるCMAの役割について200の論文を発表している。CMAは、加齢とともに機能が低下し、不要なタンパク質が不溶性の塊となって蓄積され、細胞にダメージを与える危険性が高まる。実際、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患では、患者の脳内に有害なタンパク質の凝集体が存在することが特徴となっている。今回の論文では、CMAとアルツハイマー病の間には動的な相互作用があり、神経細胞でCMAが失われるとアルツハイマー病が発症し、逆にCMAが失われるとアルツハイマー病が発症することが明らかになった。この発見は、CMAを活性化させる薬剤が神経変性疾患の治療に希望を与えることを示唆している。
アルツハイマー型認知症とCMAの関係を明らかにする
Cuervo博士のチームはまず、CMAの障害がアルツハイマー病に寄与するかどうかを調べた。そのために、遺伝子操作により、CMAを欠損した興奮性の脳神経細胞を持つマウスを作成した。1種類の脳細胞でCMAが欠損するだけで、短期記憶の喪失や歩行障害など、アルツハイマー病のネズミモデルでよく見られる問題が生じた。さらに、CMAの欠失により、プロテオスタシス（細胞が含むタンパク質を制御する能力）が大きく損なわれていた。通常は可溶性のタンパク質が不溶性に変化し、毒性のある凝集体を形成する危険性があった。
Cuervo博士は、逆もまた真なり、すなわち、初期のアルツハイマー病がCMAを障害するのではないかと考えた。そこでCuervo博士らは、脳神経細胞でタウというタンパク質の異常なコピーが作られるようにした初期アルツハイマー病のマウスモデルを研究した。タウの異常なコピーは、アルツハイマー病の原因となる神経原線維のもつれを形成することが明らかになっている。研究チームは、記憶と学習に重要な脳領域である海馬の神経細胞におけるCMAの活動に注目した。その結果、海馬の神経細胞におけるCMAの活動は、対照動物のCMAの活動に比べて著しく低下していることがわかった。
では、初期のアルツハイマー病の場合はどうだろうか？CMAも阻害されるのだろうか？研究チームは、アルツハイマー病患者の脳から死後に採取した神経細胞と、比較対象となる健康な人の脳から採取した神経細胞のシングルセルRNAシーケンスデータを調べた。このデータから、患者の脳組織におけるCMAの活性レベルが明らかになった。案の定、アルツハイマー病の初期の人ではCMAの活性がやや抑制されており、その後、アルツハイマー病が進行した人の脳ではCMAの抑制が非常に大きくなっていた。
Cuervo博士は、「70歳、80歳になると、CMAの活動は若い頃に比べて30％程度低下するのが普通だ。ほとんどの人の脳は、この減少を補うことができる。しかし、これに神経変性疾患が加わると、脳神経細胞の正常なタンパク質構成に壊滅的な影響を及ぼす可能性がある。今回の研究では、CMAの欠損がアルツハイマー病の病態と相乗的に作用し、病気の進行を大きく加速させることがわかった」と述べている。
新薬が神経細胞を浄化し、症状を回復させる
Cuervo博士の研究チームは、アルツハイマー病の治療に効果が期待できる新薬を開発した。「CMAには、欠陥のあるタウなどのタンパク質を消化する能力があることがわかっている」とCuervo博士。「しかし、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患では、大量の欠陥タンパク質がCMAを圧倒し、実質的に機能を停止させてしまっている。この薬は、CMAの重要な構成要素のレベルを高めることで、CMAの効率を回復させる」と述べている。
CMAでは、シャペロンと呼ばれるタンパク質が、細胞内の損傷したタンパク質や欠陥のあるタンパク質に結合する。シャペロンは、細胞内のリソソーム（膜に結合した小器官で、老廃物を消化して再利用する酵素が詰まっている）に荷物を運ぶ。しかし、シャペロンがリソソームに荷物を運ぶためには、まず、リソソームの膜から生えているLAMP2Aというタンパク質の受容体に荷物を「ドッキング」させる必要がある。リソソーム上のLAMP2A受容体の数が多ければ多いほど、CMAの活性化が可能になる。CAと呼ばれる新薬は、このLAMP2A受容体の数を増やすことで作用する。
Cuervo博士は、「LAMP2A受容体は、一生を通じて同じ量が生成される。しかし、LAMP2A受容体は加齢とともに劣化するため、不要なタンパク質をリソソームに送り込むための受容体が少なくなる傾向にある。CAはLAMP2Aを若々しいレベルに回復させることで、CMAがタウなどの欠陥のあるタンパク質を除去し、有害なタンパク質の塊を形成しないようにすることができるのだ」。
注：今月、Cuervo博士のチームは、アルツハイマー病患者の脳からリソソームを分離し、LAMP2A受容体の数が減少すると、アルツハイマー病の動物モデルと同様に、ヒトでもCMAの消失が起こることを初めて確認したと、Nature Communications誌のオープンアクセス論文で報告した。
この研究者らは、CAを2種類のアルツハイマー病モデルマウスで試験した。いずれの疾患モデルマウスにおいても、CAを4〜6ヵ月間にわたって経口投与したところ、記憶力、抑うつ、不安などが改善され、投与した動物は健康な対照マウスと同様、あるいはそれに近い状態になった。また、歩行能力が問題となっていたモデル動物では、歩行能力が大幅に改善した。また、両モデルの脳神経細胞において、本剤は未投与の動物と比較して、タウタンパク質とタンパク質の塊のレベルを有意に低下させた。
Cuervo博士は、「重要なことは、どちらのモデルの動物も、薬を投与する前に、すでに病気の症状が現れており、神経細胞は毒性のあるタンパク質で詰まっていたということだ」と述べている。「さらに、この薬剤がグリオシス（脳神経細胞を取り囲む細胞の炎症や傷）を有意に減少させたことも非常に興味深い。グリオシスは、毒性のあるタンパク質と関連しており、神経変性疾患の永続および悪化に大きな役割を果たしていることが知られている」と述べている。
CAの投与は、毎日、長期間にわたって行われても、他の臓器に害を及ぼすことはないようだ。この薬剤は、アインシュタイン大学の生化学および医学の教授であり、本研究の共同リーダーであるEvripidis Gavathiotis博士によって設計された。
Cuervo博士とGavathiotis博士は、マサチューセッツ州ボストンのライフ・バイオサイエンシズ社と共同でセルファジー・セラピューティクス社を設立し、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のためにCAおよび関連化合物の開発を進めている。
本研究のもう一人の共同リーダーであり第一著者であるMathieu Bourdenx博士は、Cuervo博士の研究室のポスドクであり、フランスのボルドー大学の神経変性疾患研究所の若手研究者でもある。その他のアインシュタイン大学の著者は以下の通りだ。Adrián Martín-Segura氏、Aurora Scrivo氏、Susmita Kaushik博士、Inmaculada Tasset博士、Antonio Diaz氏、Yves R. Juste氏。
研究者らは、今回の研究で、マウスでアルツハイマー病の原因となる細胞クリーニングの低下が、アルツハイマー病の人にも起こることを発見し、新薬が人にも効く可能性を示唆したことに勇気づけられている。
Cuervo博士とGavathiotis博士は、Selphagy Therapeutics Inc.（現在、Life Biosciences社（マサチューセッツ州ボストン）傘下）の共同設立者および科学顧問委員会メンバーだ。
CA化合物は以下の特許を取得している。
"Retinoic Acid Receptor Antagonists As Chaperone-Mediated Autophagy Modulators And Uses Thereof;" Gavathiotis E, Cuervo AM, Xin Q, Das BC; United States patent granted US9512092; 2016 Dec 16.
[siteimg width=375 height=375">modules/xelfinder/index.php/view/771/5975-1.jpg[/siteimg">
論文の図解概要：
神経細胞におけるシャペロンを介したオートファジー：損傷を受けたタウタンパク質（緑色）の分子をエスコートするタンパク質シャペロン（赤丸）が、細胞のリソソーム（オレンジ色）にあるLAMP2受容体（青色）とドッキングし、タウタンパク質をリソソーム内に押し込んで消化する様子を示している。
BioQuick News:Experimental Drug Boosts Brain Cell Cleaning to Reverse Alzheimer’s Disease Symptoms in Mice; Deficient Cell-Cleaning Mechanism (Chaperone-Mediated Autophagy, CPG) Interacts Synergistically with Alzheimer’s Pathology to Greatly Accelerate Disease Progres
